基因療法改寫“被詛咒”的命運，杜氏肌營養(yǎng)不良治療現(xiàn)曙光
據(jù)統(tǒng)計，全球平均每3500個男嬰中就有一個患有杜氏肌營養(yǎng)不良這種可怕的病?；颊咭话阍?-5歲開始發(fā)病，早期表現(xiàn)出進行性腿部肌無力(爬樓梯困難)，此后進行性加重，12歲時失去行走能力, 需要借助輪椅。隨著疾病的進展，患者可能會出現(xiàn)危及生命的心肌病或呼吸衰竭，導(dǎo)致早逝(通常是二三十歲)。
杜氏肌營養(yǎng)不良(簡稱DMD)是一種致命的神經(jīng)肌肉疾病，是由X染色體上dystrophin基因突變引起的。這種突變導(dǎo)致患者肌肉中缺少抗肌營養(yǎng)不良蛋白(dystrophin)，而這種蛋白能保持肌肉細胞完整，一旦缺乏就會導(dǎo)致進行性肌肉退化和萎縮。
像大多數(shù)罕見的遺傳性疾病一樣，DMD目前無法治愈。美國FDA曾在2016年批準了首款治療DMD的藥物Exondys 51 (Eteplirsen) ，用于大約13%已明確51號外顯子突變的DMD患者。2019年12月FDA加速批準了Vyondys 53 (Golodirsen)注射劑用于確診為發(fā)生53外顯子跳躍基因突變的DMD患者。
針對DMD等罕見病，科學(xué)家致力于從基因水平上改變其治療，目前前列的是基因療法SRP-9001(也稱：AAVrh74.MHCK7.micro-Dystrophin) 。該療法將MHCK7啟動子與AAVrh74載體結(jié)合，以提供設(shè)計用于維持血影蛋白樣重復(fù)序列2和3的微型抗肌營養(yǎng)不良蛋白轉(zhuǎn)基因。目前，SRP-9001正在進行臨床研究Study-101。
▲圖片來源：Sarepta
微型抗肌營養(yǎng)不良蛋白(micro-dystrophin)基因治療顯療效
日前，美國國家兒童醫(yī)院的Creative Commons研究人員已在JAMA Neurology上發(fā)表了針對DMD患兒進行系統(tǒng)性微營養(yǎng)不良蛋白(micro-dystrophin)基因療法的首期臨床試驗結(jié)果。結(jié)果顯示，相比標準治療，SRP-9001基因療法帶來的功能改善更為顯著。
常規(guī)的基因治療方法是利用病毒載體向體內(nèi)遞送功能性基因拷貝，但對于DMD這一疾病而言，缺失的抗肌營養(yǎng)不良蛋白基因太長，難以使用常規(guī)的載體工具進行遞送。為此研究人員開發(fā)了micro-dystrophin作為一種微基因，它在提供功能的同時仍然適合載體。
Study-101(NCT03375164)試驗招募了4名患有DMD的男孩，年齡在4到7歲之間。他們通過外周靜脈注射了2.0 x 1014 vg / kg 的單劑量SRP-9001。所有治療相關(guān)事件均為輕至中度，無嚴重不良事件發(fā)生。常見的治療相關(guān)不良事件是嘔吐(18例中的9例)。三名患者的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平暫時升高，可通過糖皮質(zhì)激素緩解。
輸注12周后，腓腸肌活檢標本顯示，平均81.2%的肌纖維表達微抗肌營養(yǎng)不良蛋白，肌膜處平均表達強度為96%。蛋白質(zhì)印跡顯示平均表達為74.3%(未調(diào)整脂肪或纖維化)和95.8%(調(diào)整后)。
所有參與者均已確認載體轉(zhuǎn)導(dǎo)，NSAA評分(一個17項評定量表，用于測量運動能力，評分范圍為0到34)顯示運動功能改善。所有參與者也顯示肌酸激酶(CK)水平下降，維持了一年。
其他功能結(jié)果測量包括起身時間、爬四層樓梯、100米計時測試以及對膝關(guān)節(jié)伸屈肌、肘關(guān)節(jié)伸屈肌和屈肌的手扶動力測量。
Mendell博士說：
“杜氏肌營養(yǎng)不良癥很難治療，基因療法提供了可能改變疾病進程的必要選擇。臨床試驗結(jié)果驗證了該療法的安全性及有效性，也為后續(xù)的臨床試驗提供了概念驗證支持?！?/span>
該研究計劃持續(xù)到2021年3月，期待它能早日獲批，徹底改變DMD患者的生活!
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