FDA發(fā)布新冠疫苗上市標(biāo)準(zhǔn)：保護(hù)效力比安慰劑至少高50%
6月30日，F(xiàn)DA生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（CBER）發(fā)布了《行業(yè)指南：COVI9-19預(yù)防性疫苗的開發(fā)及許可》文件，為幫生物醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行COVID-19預(yù)防性疫苗的臨床開發(fā)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)注冊(cè)批準(zhǔn)提供幫助。
在指南文件中，CDER與行業(yè)交流了對(duì)COVID-19預(yù)防性疫苗在CMC（化學(xué)、生產(chǎn)與質(zhì)量控制）、非臨床數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)、上市后安全性評(píng)價(jià)等方面的一些考慮。其中核心的一點(diǎn)是：FDA要求上市的COVID-19預(yù)防性疫苗在保護(hù)效力上要至少比安慰劑高50%。
目前業(yè)內(nèi)對(duì)SARS-CoV-2免疫原性以及疫苗免疫應(yīng)答的認(rèn)知還比較有限，這個(gè)認(rèn)知還處于不斷積累中。評(píng)價(jià)免疫原性是疫苗臨床開發(fā)中非常重要的一部分工作，當(dāng)前臨床試驗(yàn)的目標(biāo)應(yīng)該是獲取疫苗可以保護(hù)接種者免受感染的直接證據(jù)。
關(guān)于試驗(yàn)人群，F(xiàn)DA要求在臨床前數(shù)據(jù)足夠充分后，一個(gè)人體臨床試驗(yàn)（FIH）和早期小型臨床試驗(yàn)（暴露人群10~100人）應(yīng)當(dāng)在重度COVID-19風(fēng)險(xiǎn)較低的健康成人中進(jìn)行。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)收集和評(píng)估每個(gè)劑量、每個(gè)年齡組的初步臨床安全性和免疫原性數(shù)據(jù)，以支持在更大規(guī)模和更高COVID-19風(fēng)險(xiǎn)人群中開展臨床試驗(yàn)。為獲得滿足BLA批準(zhǔn)的足夠充分?jǐn)?shù)據(jù)，后期的有效性驗(yàn)證臨床試驗(yàn)可能需要招募數(shù)千例受試者，包括足夠多的伴有其他醫(yī)學(xué)病癥等重癥COVID-19風(fēng)險(xiǎn)因素的受試者。盡管評(píng)估疫苗對(duì)無(wú)SARS-CoV-2感染史受試者的安全性和效力很重要，但FDA認(rèn)為評(píng)估疫苗對(duì)一些無(wú)癥狀的SARS-CoV-2感染陽(yáng)性受試者的安全性和效力同樣重要。
關(guān)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)，早期試驗(yàn)主要是通過對(duì)受試者隨機(jī)分組確定候選疫苗和/或接種程序，不要求安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)。后期試驗(yàn)（包括有效性試驗(yàn)）應(yīng)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)。 對(duì)試驗(yàn)受試者的隨訪時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)，較好是至少1~2年。
關(guān)于疫苗療效性，實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的COVID-19 或?qū)嶒?yàn)室確認(rèn)的SARS-CoV-2感染均是可以接受的試驗(yàn)終點(diǎn)事件。FDA同時(shí)也推薦了一些主要終點(diǎn)或次要終點(diǎn)（有的未經(jīng)過假設(shè)性驗(yàn)證），定義為出現(xiàn)以下一個(gè)以上癥狀可視為病毒學(xué)確認(rèn)的SARS-CoV-2感染，包括發(fā)燒或發(fā)冷、咳嗽、呼吸急促或呼吸困難、疲勞、肌肉或身體酸痛、頭痛、新的味覺或嗅覺喪失、喉嚨痛、淤血或流鼻涕、惡心或嘔吐、腹瀉。
在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面，為了保證廣泛使用的COVID-19疫苗足夠有效，F(xiàn)DA要求安慰劑對(duì)照試驗(yàn)下的疫苗保護(hù)效力在主要終點(diǎn)上要優(yōu)于安慰劑至少50%。
對(duì)于疫苗上市后安全性評(píng)價(jià)，F(xiàn)DA認(rèn)為疫苗上市初期會(huì)在短時(shí)間內(nèi)被大規(guī)模人群集中接種，因此要求申請(qǐng)人應(yīng)在疫苗上市前就做好藥物警戒計(jì)劃（Pharmacovigilance Plan，PVP)并隨著疫苗的BLA一起提交。
FDA指出：基于目前對(duì)COVID-19的認(rèn)知，證明COVID-19疫苗效力有說(shuō)服力的方法就是在臨床試驗(yàn)療效終點(diǎn)上證明可以保護(hù)接種者免受SARS-CoV-2病毒感染。隨著大家對(duì)SARS-CoV-2免疫原性的了解加深，特別是在掌握了疫苗產(chǎn)生的免疫應(yīng)答能夠合理預(yù)測(cè)可以產(chǎn)生足夠保護(hù)效力時(shí)，也可以在現(xiàn)行法案下基于替代終點(diǎn)對(duì)申請(qǐng)人提出的上市申請(qǐng)予以加速批準(zhǔn)。至于如何設(shè)置替代終點(diǎn)，要考慮到疫苗的抗原結(jié)構(gòu)、遞送特性、接種后的抗原呈遞等因素。因?yàn)镾ARS-CoV-2是一類新型抗原，申請(qǐng)人應(yīng)就可能使用的臨床替代終點(diǎn)與FDA溝通并達(dá)成一致。
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