HER2乳腺癌藥物進展
乳腺癌是威脅我國女性健康的常見惡性腫瘤之一，根據(jù)國家癌癥中心2019年中國癌癥報告顯示，女性發(fā)病一位為乳腺癌,每年發(fā)病約為30.4萬。乳腺癌治療方案眾多，其中，人類表皮生長因子受體（HER2）是乳腺癌治療中的一個重要靶點，目前針對HER2靶點的藥物研發(fā)熱火朝天，包括單克隆抗體類，小分子類和ADC藥物，今天我們就來一一盤點下。
單克隆抗體類
1. 曲妥珠單抗（赫賽?。?/span>
曲妥珠單抗是癌癥治療領域的大分子靶向性藥物，由羅氏研發(fā)，是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體。1998年，赫賽汀獲美國FDA批準，率先在美國上市。2000年在歐盟獲批上市，2001年在日本上市。2002年在中國上市。2015年，曲妥珠單抗被列入世衛(wèi)組織《基本藥物示范目錄》。在曲妥珠單抗的基礎上，HER2乳腺癌的臨床治療手段日新月異。
2. 帕妥珠單抗（帕捷特）
2013 年 10 月，帕妥珠單抗新輔助適應癥得到美國食品和藥物管理局（FDA）的加速批準，該批準主要基于 NeoSphere 研究的結(jié)果。在當時，帕妥珠單抗治療方案是 FDA 批準的一個基于快速審批原則獲得乳腺癌新輔助治療適應癥的靶向藥物。
根據(jù) NeoSphere 二期臨床試驗結(jié)果表明：通過為期 4 周期的多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的新輔助治療，病理完全緩解（tpCR） 的比例為 39.3%，與單純的曲妥珠單抗方案相比接近翻倍 。
2018 年 12 月，帕妥珠單抗一個適應癥在中國獲批，用于聯(lián)合曲妥珠單抗和化療對高復發(fā)風險的 HER2 陽性早期乳腺癌患者開展輔助治療，顯著降低了高復發(fā)風險的 HER2 陽性早期乳腺癌患者的復發(fā)風險，同時也標志著中國抗 HER2 治療正式進入雙靶時代。
截止到目前，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療方案已被全球超過 75 個國家批準用于 HER2 陽性早期乳腺癌患者的新輔助治療，早已成為 HER2 陽性乳腺癌患者的標準療法。
3. 伊尼妥單抗（賽普?。?/span>
2020年6月19日，三生制藥宣布旗下三生國健自主研發(fā)的注射用伊尼妥單抗（商品名：賽普?。┱将@得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，聯(lián)合化療用于治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這是中國自主研發(fā)上市的一個創(chuàng)新抗HER2單抗藥物。
與曲妥珠單抗相比，伊尼妥單抗具有相同的2個Fab段，各214個氨基酸，但是對Fc段進行了氨基酸修飾，同時進行了生產(chǎn)工藝優(yōu)化。因此伊尼妥單抗與曲妥珠單抗的氨基酸序列不完全相同，并不是曲妥珠單抗單抗的生物類似藥，而是中國自主研發(fā)并一個上市的創(chuàng)新抗HER2單抗。
經(jīng)Fc段修飾后的伊尼妥單抗具有了更強的ADCC（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用）效應。ADCC是單抗類藥物治療腫瘤的重要機制。從結(jié)構(gòu)上看，單抗類藥物的Fab段可特異性結(jié)合腫瘤細胞表面抗原；而其Fc段可與NK等細胞的Fcγ受體（FcγR）結(jié)合以刺激這些細胞釋放多種效應因子殺傷腫瘤細胞，該過程即為ADCC效應。
伊尼妥單抗作為中國一個Fc段修飾，生產(chǎn)工藝優(yōu)化，具有更強ADCC效應的創(chuàng)新抗HER2單抗，可以為更多中國HER2陽性癌癥患者帶來臨床獲益。
小分子類
1. 拉帕替尼（泰立沙）
拉帕替尼，是一種口服的針對HER-1/ HER-2的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制劑。拉帕替尼與赫賽汀作用機制不同，能夠通過雙重阻斷HER-1/ HER-2通路從而下調(diào)細胞增殖信號。臨床適應證為聯(lián)合卡培他濱治療HER2過度表達且既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。晚期一線的單藥治療有效率約12~24%，一般臨床指南推薦二線用藥，與卡培他濱聯(lián)合治療的有效率約26~33%，臨床獲益率較高可達71.3%，也是常用的拉帕替尼聯(lián)合化療方案。
2. 來那替尼
來那替尼是目前HER2藥物中靶點非常廣泛的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑，可作用于HER1/ HER2/HER4等靶點。其中在術后強化輔助治療方面，ExteNET研究結(jié)果顯示來那替尼顯著降低HER2陽性早期乳腺癌患者的iDFS事件風險，基于此，來那替尼獲得FDA和EMA批準上市。在新輔助治療方面，I-SPY2研究顯示來那替尼聯(lián)合化療對比曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療獲得更高的pCR率（56% vs 33%）。在轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌治療方面，NEfERT-T研究結(jié)果顯示來那替尼聯(lián)合紫杉醇延緩了HER2陽性腦轉(zhuǎn)移患者的CNS進展；TBCRC 022研究結(jié)果表明來那替尼聯(lián)合卡培他濱可有效治療難治性HER2陽性腦轉(zhuǎn)移患者（CNS ORR 49%）。隨著來那替尼的作用不斷被挖掘，目前來那替尼已經(jīng)在NCCN等指南推薦中用于早期強化輔助和晚期CNS轉(zhuǎn)移的患者，并獲得早期適應癥批準。
3. 吡咯替尼
吡咯替尼是國產(chǎn)HER2小分子藥物，是靶向EGFR、HER2和HER4的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制劑。ASCO2020年公布的III期PHOEBE研究探討了包含赫賽汀方案在內(nèi)的二線方案耐藥后的晚期乳癌患者，分別接受吡咯替尼+卡培他濱治療或傳統(tǒng)標準拉帕替尼+卡培他濱治療。結(jié)果顯示，主要研究終點PFS，吡咯替尼組明顯高于拉帕替尼組，分別為12.5個月：6.8個月。在赫賽汀耐藥的患者中，吡咯替尼組PFS也明顯優(yōu)越，12.5：6.9個月。有效率分別為67.2%：51.5%。該試驗的披露，將動搖拉帕替尼的三線治療地位，吡咯替尼以全新的療效優(yōu)勢更替，但不良反應方面需要控制。
ADC類
T-DM1（赫賽萊）
T-DM1通過將赫賽?。═）與抑制微管聚集的化療藥美坦新（DM1）由硫醚化合鍵連接，生成具有靶向腫瘤細胞的"生物 導 彈"T-DM1，定向針對HER2陽性的腫瘤細胞遞送強效化療藥物。這樣的設計充分發(fā)揮了靶向藥物的作用，又定向的進行了化療殺傷，避免了健康組織受到傷害，顯著降低副作用。另一方面T-DM1還保留了大分子單抗赫賽汀的ADCC效應，聯(lián)合免疫細胞協(xié)同抗腫瘤，療效更佳顯著，并帶來長久生存獲益。
T-DM1是一個也是少有一個在國內(nèi)獲批用于乳腺癌治療的ADC藥物，2020NCCN指南中，復發(fā)或IV期（M1）病變的HER2陽性乳腺浸潤癌的治療，T-DM1地位不變。
HER2+乳癌的治療目前已取得很大的進展，隨著藥物不斷在我國獲批、納入醫(yī)保，患者們將會不斷獲得更好的臨床獲益和經(jīng)濟獲益。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
