2020年FDA獲批的乳腺癌新藥及新研究進(jìn)展
在過去的十年中，“個性化醫(yī)學(xué)”的概念在腫瘤學(xué)方面全面開啟，因為分子生物學(xué)的進(jìn)步現(xiàn)在能夠更精準(zhǔn)地定義個體患者的特征。使用腫瘤基因測序來支持諸如靶向治療和免疫療法等先進(jìn)治療選擇的益處已被世界公認(rèn)，而乳腺癌可以說是個性化聯(lián)合治療新進(jìn)展的先驅(qū)。
1977年，突破性抗雌激素他莫昔芬(NOVALDEX®)被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期乳腺癌。同時強(qiáng)調(diào)了雌激素受體(ER)的重要性，今天，檢測ER表達(dá)水平是治療乳腺癌先決條件。
另一個重要里程碑是1998年批準(zhǔn)了藥物曲妥珠單抗(HERCEPTIN®)。之前的研究表明，將單克隆抗體加入化療可顯著提高晚期HER2陽性乳腺癌患者的生存率。
目前，主要的乳腺癌相關(guān)基因，主要的就只有ER,HER2,PIK3CA,和AKT1，BRCA，針對乳腺癌的這些靶點共16種靶向藥物已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市。
乳腺癌的靶向治療方案和進(jìn)展
HER2
HER2陽性乳腺癌占大概20%。這種亞型的乳腺癌過量表達(dá)癌蛋白HER2。這類癌癥比上一種生長更快，也更容易轉(zhuǎn)移。大量研究跟臨床試驗表明HER2相比其他靶點而言更具治療意義。幸運的是，在過去10年有好幾個新型靶向藥專門用于治療HER2陽性乳腺癌，效果很不錯。
截止到2020年6月，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了7款HER2陽性的靶向藥物：
曲妥珠單抗(Trastuzumab ,Herceptin®)
適應(yīng)癥：HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌
單藥治療已接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌
與紫杉醇或多西他賽聯(lián)合，一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌
曲妥珠單抗是乳腺癌的首款靶向藥物，自1998年獲批以來，對于乳腺癌治療的貢獻(xiàn)顯著。且曲妥珠單抗已經(jīng)在國內(nèi)上市并納入醫(yī)保，在國內(nèi)患者中應(yīng)用同樣廣泛。
帕妥珠單抗(pertuzumab ，Perjeta®)
適應(yīng)癥：聯(lián)合曲妥珠單抗及多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌
帕妥珠單抗于2012年獲批，目前也已經(jīng)在國內(nèi)上市并納入醫(yī)保。
來那替尼(neratinib maleate ，Nerlynx?)
適應(yīng)癥：2017年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Puma Biotech的EGFR/HER2雙抑制劑Neratinib(商品名Nerlynx)用于HER2陽性早期乳腺癌患者手術(shù)后使用赫賽汀后的維持治療。
它是全球少有獲批在曲妥珠單抗(赫賽汀)治療HER2陽性乳腺癌后進(jìn)行強(qiáng)化輔助治療的產(chǎn)品，用以減少疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險。適用人群為完成標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療疾病未進(jìn)展但存在高危因素的患者。
來那替尼作用靶點廣泛而特異，可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2藥物中靶點較為廣泛的一類藥物，在曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼耐藥后仍可以考慮來那替尼為主的治療。
吡咯替尼(pyrotinib)
適應(yīng)癥：聯(lián)合卡培他濱治療表皮生長因子受體2 (HER2)陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
目前，這款藥物已經(jīng)在國內(nèi)上市。
T-DM1(ado-trastuzumab emtansine ，Kadcyla®)
適應(yīng)癥：HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，既往曾接受曲妥珠單抗和一種紫衫烷類分開或聯(lián)用患者的治療。患者應(yīng)有以下任一情況：既往接受對轉(zhuǎn)移性癌癥治療，或完成輔助治療期間或6個月內(nèi)發(fā)生疾病復(fù)發(fā)。
DS-8201(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)
適應(yīng)癥：2019 年 12 月 21 日：FDA 批準(zhǔn) DS-8201 用于 HER2 陽性乳腺癌。先前接受過曲妥珠單抗，TDM-1治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
圖卡替尼(Tucatinib)
適應(yīng)癥：2020年4月，用于聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱用于治療局部晚期無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的患者，包括腦轉(zhuǎn)移瘤患者，這些患者已分別或聯(lián)合接受至少三種先前的HER2指導(dǎo)藥物。
除此之外，針對HER2陽性乳腺癌的進(jìn)展也非常多。
Margetuximab
另一種具有改變某些晚期HER2陽性乳腺癌治療潛力的研究藥物是margetuximab，一種針對HER2的Fc片段優(yōu)化的單克隆抗體。它是曲妥珠單抗的優(yōu)化版本，獲得FDA快速通道認(rèn)定。
在III期SOPHIA試驗(NCT02492711)中，margetuximab單抗聯(lián)合化療相較于trastuzumab+化療治療復(fù)發(fā)/難治性HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，改善了中位無進(jìn)展生存期。
T-DXd橫空出世-疾病控制率97%!
曲妥珠單抗德魯替康(T-DXd)，是一種與T-DM1相似的抗體偶聯(lián)藥物。如果T-DM1中的抗癌藥物是通過干擾癌細(xì)胞建立內(nèi)部支架的能力殺死癌細(xì)胞的藥物，那么T-DXd中的藥物則是中斷癌細(xì)胞在分裂之前復(fù)制其DNA的過程。
在一項名為DESTINY-Breast01的試驗中，招募了253例先前接受過T-DM1治療的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。研究中的患者因轉(zhuǎn)移性疾病接受了六種不同方案的治療，184例患者的疾病控制率高達(dá)97%!
HER2乳腺癌疫苗
近期，在梅奧診所研發(fā)成功了一種新的癌癥疫苗，一例使用該疫苗的癌癥患者，腫瘤已經(jīng)全部消失了。目前，該疫苗正在臨床試驗中。
據(jù)梅奧診所報道，這種疫苗不僅可以阻止癌癥的復(fù)發(fā)，而且可以從一開始就阻止它們的發(fā)展。目前這款疫苗疫苗還處于初期研究階段，預(yù)計將在八年內(nèi)上市。
VRP-HER2疫苗
杜克大學(xué)的Lyerly及其同事構(gòu)建了一種疫苗，使用中性的病毒載體攜帶針對HER2蛋白的基因信息。一旦進(jìn)入人體，疫苗就會瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞中的HER2蛋白，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)對癌癥發(fā)起攻擊。
在臨床前研究中，給小鼠植入HER2 +腫瘤細(xì)胞之后用VRP-HER2疫苗治療小鼠，并評估HER2特異性免疫應(yīng)答和抗腫瘤功能。結(jié)果：疫苗接種誘導(dǎo)產(chǎn)生HER2特異性T細(xì)胞和抗體，同時抑制腫瘤生長。小鼠的腫瘤消退了。
隨后I期臨床試驗中入組了22名晚期HER2過表達(dá)的乳腺癌患者，測試了VRP-HER2，一組每2周接受VRP-HER2，總共三次劑量。第二組受試者接受抗HER2靶向療法。結(jié)果：第1組(n = 4)中位總生存期OS為50.2個月，第2組(n = 18)為32.7個月。結(jié)論：VRP-HER2疫苗可以增加HER2特異性記憶CD8 T細(xì)胞，并在臨床前和臨床研究中具有抗腫瘤作用。
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