結(jié)直腸癌是我國(guó)第三大癌種，發(fā)病率逐年增長(zhǎng)。每如今，對(duì)于結(jié)直腸癌的治療方案，越來(lái)越多地受到每個(gè)患者所攜帶的基因突變的影響。
其中，大約40%的結(jié)直腸癌患者的癌細(xì)胞中存在KRAS基因突變。
KRAS基因是EGFR下游重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。臨床研究證實(shí)，KRAS 基因無(wú)突變患者，可從西妥昔單抗和帕尼單抗等EGFR 靶向藥物中獲益。而KRAS基因突變會(huì)使結(jié)直腸癌患者對(duì)EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥，因?yàn)橥蛔冃蚄RAS基因始終處于激活狀態(tài)，不受上游EGFR基因狀態(tài)的影響。
為此，美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南建議：所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)檢測(cè)KRAS基因；只有KRAS野生型患者才建議接受EGFR 抑制劑的治療。
不過(guò)，盡管大多數(shù)KRAS突變體導(dǎo)致患者不能從西妥昔單抗中獲益，但KRAS G13D突變的患者是例外，他們似乎對(duì)西妥昔單抗有反應(yīng)，但作用機(jī)制尚不清楚。
日前，索爾克研究所（Salk Institute）的科學(xué)家們將計(jì)算生物學(xué)與實(shí)驗(yàn)研究結(jié)合起來(lái)，首次發(fā)現(xiàn)了這些患者對(duì)西妥昔單抗產(chǎn)生反應(yīng)的機(jī)制。
為了理解KRAS G13D突變腫瘤對(duì)西妥昔單抗產(chǎn)生反應(yīng)的原因，研究人員首先使用計(jì)算模型來(lái)模擬復(fù)雜的反應(yīng)，并根據(jù)對(duì)每個(gè)過(guò)程的生化理解和之前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，梳理出健康基因和突變基因之間的生化差異。這可以指導(dǎo)他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室測(cè)試中從哪里尋找，以確定和量化能夠解釋KRAS G13D患者反應(yīng)不同的分子機(jī)制。研究人員在三個(gè)基因不同的細(xì)胞系中重復(fù)了他們的發(fā)現(xiàn)，以證明結(jié)果的可靠性。
在沒(méi)有KRAS突變的細(xì)胞中，一種已知的名為神經(jīng)纖維蛋白NF1的腫瘤抑制因子，使健康的KRAS蛋白維持“規(guī)矩”的表現(xiàn)。但大多數(shù)KRAS突變過(guò)于活躍，不能被神經(jīng)纖維蛋白NF1控制。當(dāng)KRAS發(fā)生突變時(shí)，神經(jīng)纖維蛋白試圖控制突變的KRAS，但代價(jià)是犧牲對(duì)健康KRAS的控制。
那為什么KRAS G13D突變就與眾不同呢？為什么它對(duì)西妥昔單抗有反應(yīng)？
研究者發(fā)現(xiàn)，即使KRAS G13D過(guò)于活躍，但它沒(méi)有讓神經(jīng)纖維蛋白NF1察覺(jué)，因此，神經(jīng)纖維蛋白NF1仍然可以控制健康的KRAS。此外，研究人員證明，只要有神經(jīng)纖維蛋白NF1可以抑制健康KRAS的活性，西妥昔單抗就能抑制腫瘤。
這項(xiàng)研究具有直接的臨床意義。醫(yī)生可以通過(guò)更精準(zhǔn)的基因測(cè)序，確定患者是否有KRAS G13D變異，如果有，就可以放心地使用西妥昔單抗。這將為許多結(jié)直腸癌患者提供新的治療選擇。同時(shí)，這項(xiàng)工作證明了計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)方法在解決個(gè)性化醫(yī)療問(wèn)題方面的能力。
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