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  三陰性乳腺癌靶向治療新突破！BBOX1基因是關(guān)鍵！
  
  2020-07-27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UTSW）的研究人員在一項(xiàng)新研究中表示，氧敏感酶家族中的一種可以為三陰性乳腺癌（TNBC）提供一個(gè)可行的靶點(diǎn)。本周在線發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》（Cancer Discovery）雜志上的研究結(jié)果，可能會(huì)給這部分患者帶來希望。三陰性乳腺癌患者沒有多少有效的治療選擇，而且往往預(yù)后不佳。
  
  TNBC之所以被稱為TNBC，是因?yàn)樗狈Υ萍に厥荏w、黃體酮受體以及促進(jìn)生長(zhǎng)的HER2蛋白的過度表達(dá)，占所有乳腺癌的15%-20%。然而，德克薩斯大學(xué)病理學(xué)系副教授、德克薩斯癌癥預(yù)防研究所（CPRIT）癌癥研究學(xué)者張慶（Qing Zhang）博士解釋說，TNBC是所有乳腺癌中致命的一種，5年生存率為77%，而其他類型的乳腺癌5年生存率為93%。
  
  與其他激素受體陽(yáng)性或HER2陽(yáng)性的癌癥不同，TNBC沒有靶向治療，患者只能依靠手術(shù)、化療和放療，這些治療方法的效果不如靶向治療，而且會(huì)損害健康組織。
  
  張的實(shí)驗(yàn)室研究癌癥是如何在低氧環(huán)境中生存的。為了為TNBC尋找可行的藥物靶點(diǎn)，張和他的同事將注意力集中在2-酮戊二酸（2OG）依賴性酶上，這是一個(gè)由70種酶組成的家族，其中一些酶在細(xì)胞中起著氧傳感器的作用。為了確定它們?cè)赥NBC中的作用，研究人員使用了一個(gè)短干擾RNA庫(kù)（能夠關(guān)閉特定基因表達(dá)的遺傳物質(zhì)片段），分別關(guān)閉了不同TNBC和健康乳腺細(xì)胞系中依賴于2OG的家族成員。
  
  他們很快將注意力集中到一種特定的2-羥基依賴分子——γ-丁甜菜堿羥化酶1 （BBOX1）上，該分子被稱為促進(jìn)細(xì)胞合成肉堿，肉堿是一種在能量代謝中起關(guān)鍵作用的分子。當(dāng)研究人員關(guān)閉負(fù)責(zé)產(chǎn)生BBOX1的基因時(shí)，TNBC細(xì)胞停止分裂并死亡，但在健康的乳腺細(xì)胞系中關(guān)閉該基因沒有任何效果。
  
  反之亦然：過度表達(dá)BBOX1基因會(huì)導(dǎo)致TNBC細(xì)胞系的廣泛增殖。進(jìn)一步的研究表明，造成這種結(jié)果的并不是肉毒堿——這種酶的產(chǎn)物。酶本身似乎是TNBC細(xì)胞存活和生長(zhǎng)的關(guān)鍵。
  
  為了研究BBOX1是如何發(fā)揮這種作用的，張和他的同事們尋找這種酶在細(xì)胞中與哪些蛋白質(zhì)相互作用。他們的實(shí)驗(yàn)表明，BBOX1獨(dú)特地與一種名為IP3R3的蛋白質(zhì)結(jié)合，此前的研究已經(jīng)將這種蛋白質(zhì)與其他惡性腫瘤聯(lián)系起來。IP3R3對(duì)于幫助線粒體（作為細(xì)胞能量來源的細(xì)胞器）從糖中提取能量很重要。通過與這種蛋白質(zhì)結(jié)合，BBOX1阻止了它的降解，給TNBC細(xì)胞提供生長(zhǎng)所需的能量。
  
  另一方面，消除BBOX1有可能阻止TNBC腫瘤的發(fā)展。研究人員在老鼠身上證明了這一點(diǎn)，他們給老鼠注射了經(jīng)過修飾的TNBC細(xì)胞，這樣BBOX1基因可以被直接關(guān)閉，也可以通過給老鼠喂食一種叫做強(qiáng)力霉素的抗生素來關(guān)閉。直接關(guān)閉這些癌細(xì)胞中的BBOX1基因就會(huì)停止原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)。
  
  在另一種模擬乳腺癌生長(zhǎng)和治療的策略中，研究人員將腫瘤細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，讓TNBC細(xì)胞不受抑制地生長(zhǎng)成較大的腫瘤。然后，給小鼠注射強(qiáng)力霉素來關(guān)閉BBOX1基因。他們發(fā)現(xiàn)這些腫瘤停止生長(zhǎng)和收縮。
  
  張的研究小組通過給小鼠服用抑制BBOX1的藥物，也得到了同樣的結(jié)果。這些藥物能有效地對(duì)抗TNBC腫瘤，但對(duì)正常乳房組織或整個(gè)動(dòng)物沒有負(fù)面影響，也沒有可檢測(cè)到的毒性。
  
  張指出，雖然其中兩種藥物仍在研發(fā)中，但其中一種名為米屈肼（Mildronate），已經(jīng)在一些歐洲國(guó)家用于增加組織供氧以治療冠狀動(dòng)脈疾病。這種或其他BBOX1抑制劑可能成為TNBC患者等待已久的靶向治療。
  
  參考：
  
  【1】https://medicalxpress.com/news/2020-07-triple-negative-breast-cancer-treatment.html
  
  【2】https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/07/18/2159-8290.CD-20-0288
  
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