VBL基因療法卵巢癌顯示前景
今天以色列生物技術公司VBL宣布其基因療法VB-111 (ofranergene obadenovec)在一個卵巢癌三期臨床的第二次預定中期分析中顯示一定前景，DSMC專家組建議試驗繼續(xù)進行。這個試驗預計招募400使用鉑類藥物進展后的卵巢癌患者，比較紫杉醇/VB-111聯(lián)用與紫杉醇單方的總生存期。這個分析是前100位患者至少用藥三個月的數(shù)據(jù)，今年三月中期分析前60位患者也被建議繼續(xù)進行。那次分析中兩組患者總應答率為53%，VB-111組應答率為58%、給藥發(fā)燒后的患者應答率為69%，據(jù)稱發(fā)燒是這個療法的一個生物標記。
卵巢癌雖然相對罕見，但仍然患者人數(shù)不少。近來除了BRCA變異人群的PARP抑制劑新療法發(fā)現(xiàn)速度不盡人意。血管生成是腫瘤組織建設的一個限速步驟，早就發(fā)現(xiàn)如果腫瘤太小即使細胞變異很多也無法形成腫瘤組織，所以Folkman早在70年代就提出抑制血管生成是個抗腫瘤策略。血管形成需要大量細胞因子的參與，其中VEGF是有名的血管生成靶點。抗VEGF抗體貝伐單抗是個超重磅藥物，幾個小分子VEGFR抑制劑也是不錯的藥物。但是很多血管生成靶點的臨床效果并不好，比如基于DLL4的雙抗。另外有些靶點的蛋白藥物生產(chǎn)和穩(wěn)定性有問題，也限制了開發(fā)。
基因療法可以避免蛋白生產(chǎn)問題，另外也有一些其它優(yōu)勢。當然基因療法也有很多技術障礙，如表達水平、持續(xù)性等問題。如果持久性欠佳如這個療法需要重復給藥，免疫原性是一個問題。VB-111是一個復雜的基因療法，攜帶一個細胞凋亡Fas基因的胞內(nèi)部分和一個TNF受體基因的胞外和跨膜部分，載體是昨天俄羅斯疫苗用的非復制Ad5病毒。這個載體系統(tǒng)給藥并無組織選擇性，感染很多組織。但這個療法有一個組織特異啟動子，只在缺氧的血管上皮細胞中啟動表達攜帶的基因。啟動Fas通路誘導細胞凋亡，前幾年有研究顯示連Fas mRNA衍生的miRNA都具有廣譜抗腫瘤活性、并可能是免疫系統(tǒng)出現(xiàn)之前清除殘次細胞的一個機制。如果通過Fas（也叫CD95）配體激活這個通路毒性太大、因為正常肝臟組織表達很多配體，但通過TNF受體激活胞內(nèi)Fas路段相對安全。
現(xiàn)在的生物藥物設計越來越復雜，前兩天看到另一個基因療法CV301包含一個病毒作為免疫應答輔劑、攜帶兩個腫瘤特異抗原 (CEA、MUC-1)、另加三個共激分子（B7-1, ICAM-1、LFA-3）。不僅CAR-T這樣理解相對清楚的技術包含多個人工設計組分、很多機制復雜的療法也同時含有多個未經(jīng)臨床確證組分，如黃馨祥的六組份免疫療法。當然單組份不一定意味著機理單一，紫杉醇現(xiàn)在的作用機制也不是很清楚。傳統(tǒng)的說法是抑制有絲分裂，但后來的研究顯示紫杉醇在有效劑量下對有絲分裂影響并不大。另外腫瘤高度異質、可能每個細胞對某個特定療法應答都不同。今年一個研究顯示紫杉醇只能殺傷腫瘤內(nèi)部部分細胞，但這些細胞死亡后會釋放IFN和TNF、這些細胞因子會誘導其它腫瘤的死亡。另一項研究則顯示腫瘤釋放的IFN可以激活APC進而激活T細胞而借助免疫系統(tǒng)控制腫瘤增長。根據(jù)這樣復雜機理很難反向設計后指向單一組分紫杉醇，巧奪天工只在老天不參與的行業(yè)才有可能。
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