用藥半年，療效顯著！脂肪肝迎來突破性療法
說到脂肪肝，想必大家都不陌生：問問身邊發(fā)福的親友，看看每年的體檢報告……
脂肪肝分為酒精性的和非酒精性(NAFLD，現(xiàn)更名為MAFLD，即代謝相關(guān)脂肪性肝病)，后者主要由不良生活習(xí)慣引起，患病的人越來越多，每4個成年人中就有1個。如不加控制，NAFLD會發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，進而引發(fā)肝癌。
雖然存在大量臨床需求，但NASH至今還沒有新藥上市。
好消息是：近日，美國FDA宣布，授予Lanifibranor“突破性療法”認定，用于治療NASH。這是自2015年1月以來，獲此認定的NASH候選藥物。
在為期24周的臨床試驗中，Lanifibranor達到了主要終點。在意向治療人群(ITT)和符合方案人群(PPP)中，治療組達到了脂肪變性活動度纖維化評分(SAF)統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著降低，且肝纖維化程度沒有惡化。
NASH領(lǐng)域藥物空白，亟待填補!
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種和人體代謝相關(guān)的疾病，表現(xiàn)為肝臟脂肪堆積，伴隨炎癥和細胞損傷。炎癥可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化、門靜脈高壓癥、肝癌，導(dǎo)致肝功能衰竭。
隨著病毒性肝炎的有效防控，NASH現(xiàn)已成為新的肝癌威脅，影響全球2%~4%的人口。在美國，NASH已成為美國肝移植的第二大常見原因。而在中國，糖尿病和肥胖發(fā)病率的顯著上升，使得NASH患病率居全球首位。
雖然目前針對NASH尚無獲批的療法。但NASH新藥研發(fā)一直未曾中斷。
NASH藥物之所以研發(fā)難度大，主要是其致病機理太復(fù)雜，脂肪酸累積、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細胞和細胞凋亡等，都與之相關(guān)。因此，針對不同的靶點有不同的藥物開發(fā)方向。
在NASH新藥方面，在研FXR激動劑奧貝膽酸(Ocaliva)目前已被FDA授予突破性藥物資格(BTD)。它是進入和成功完成III期臨床的研究性藥物。Ocaliva已于2016年5月在美獲批上市，用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)。
目前，奧貝膽酸正被開發(fā)用于多種慢性肝臟疾病的治療，包括NASH、原發(fā)性硬化性膽管炎、膽道閉鎖等。不過，此前FDA拒絕了該藥治療NASH的新藥上市申請，要求補充更多臨床數(shù)據(jù)，說明它尚不足以成為一款理想的NASH藥物。
創(chuàng)新PPAR激動劑：Lanifibranor
Lanifibranor是一種口服小分子泛PPAR激動劑，通過激活所有三種過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)亞型來誘導(dǎo)體內(nèi)抗纖維化，抗炎以及有益的血管和代謝變化。PPAR是一種特征良好的核受體蛋白，調(diào)節(jié)基因表達。
它能以一種均衡有效的方式靶向所有三種PPAR亞型，平衡激活PPARα和PPARδ，部分激活PPARγ。
Lanifibranor的特點決定了它有助于形成良好的耐受性，這在迄今為止的臨床試驗和臨床前研究中均已被證實。
此前，Lanifibranor已獲得了美國FDA和歐洲藥品管理局(EMA)的“孤兒藥”資格。
臨床結(jié)果亮眼，肝臟改善明顯!
此次認定是基于一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照的IIb期臨床試驗(NATIVE)的積極結(jié)果。該試驗入組全球多個國家的247例NASH患者，評估Lanifibranor在改善肝臟炎癥和肝細胞氣球樣變方面的療效。
結(jié)果顯示：
接受劑量為1200 mg/d的Lanifibranor治療的意向治療(ITT)患者群中，評估肝細胞炎癥和肝細胞氣球樣變的SAF評分與基線相比顯著降低。治療組有49%的患者達到主要終點，安慰劑組為27%。
同時，也達到了多個關(guān)鍵次要終點，包括NASH消失且纖維化無惡化、肝臟纖維化改善且NASH無惡化。
根據(jù)這些積極結(jié)果，Lanifibranor是美國FDA和歐盟EMA兩個監(jiān)管的主要終點(NASH消失且纖維化無惡化，纖維化改善且NASH無惡化)上獲得統(tǒng)計學(xué)顯著結(jié)果的NASH候選藥物。預(yù)計2021年上半年將進行III期臨床試驗。
在半年內(nèi)就能取得如此喜人的療效，Lanifibranor有望成為NASH領(lǐng)域的明星藥物，讓我們拭目以待!
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