根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，目前全世界約有5億人患有聽力損失。遺傳變異約導(dǎo)致了一半的先天性和早發(fā)性耳聾病例，超過120個(gè)基因與人類的非綜合征性聽力損失有關(guān)。盡管人們對聽覺系統(tǒng)生理學(xué)的認(rèn)識(shí)已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展，但目前的治療方案仍主要局限于擴(kuò)聲和人工耳蝸，還沒有針對人類聽力損失的生物治療方法。目前，針對各種類型聽力損失的基因、細(xì)胞和藥物療法正在大力開發(fā)中。
近期，來自特拉維夫大學(xué)的研究人員報(bào)告了一種將基因遞送到內(nèi)耳細(xì)胞中“取代”遺傳缺陷，從而治療遺傳性耳聾的創(chuàng)新基因療法。研究顯示，新療法有效恢復(fù)耳聾模型小鼠退化的聽力，科學(xué)家們相信，這種療法可能會(huì)成為治療兒童出生時(shí)因基因突變導(dǎo)致耳聾的一個(gè)突破。相關(guān)研究成果于12月22日發(fā)表在EMBO Molecular Medicine雜志上。
來源：EMBO Molecular Medicine
領(lǐng)導(dǎo)該研究的Karen Avraham 教授說：“我們重點(diǎn)研究了SYNE4（Spectrin Repeat Containing Nuclear Envelope Family Member 4）基因突變引起的遺傳性耳聾，這是我們實(shí)驗(yàn)室?guī)啄昵霸趦蓚€(gè)以色列家庭中發(fā)現(xiàn)的一種罕見耳聾，之后在土耳其和英國也發(fā)現(xiàn)了這種耳聾。從父母雙方遺傳缺陷基因的孩子出生時(shí)聽力正常，但在兒童時(shí)期逐漸喪失聽力。這種突變導(dǎo)致內(nèi)耳耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞的細(xì)胞核錯(cuò)誤定位。毛細(xì)胞是聲波感受器，對聽力至關(guān)重要，這種缺陷會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)胞退化并終死亡?！?/span>
由于人類和小鼠的聽覺系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)、功能甚至基因表達(dá)上都非常相似，因此小鼠是基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化聽覺研究的優(yōu)秀模型。編碼nesprin-4蛋白（一種核骨架和細(xì)胞骨架復(fù)合物連接子成員）的SYNE4突變可導(dǎo)致DFNB76人類耳聾。Syne4缺陷小鼠也表現(xiàn)出類似的表型。在Syne4基因敲除小鼠（Syne4?/?）中，外毛細(xì)胞（outer hair cells, OHC）的細(xì)胞核失去其基礎(chǔ)位置并退化。
在這項(xiàng)研究中，Syne4?/?小鼠被用作DFNB76隱性耳聾的模型。研究人員使用了一種新開發(fā)的合成腺相關(guān)病毒 AAV9-PHP.B 將Syne4編碼序列遞送到新生Syne4-/-小鼠的內(nèi)耳，并釋放其基因載荷，以修復(fù)毛細(xì)胞中的基因缺陷，使它們能夠正常發(fā)育并發(fā)揮功能。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示， OHC形態(tài)學(xué)和存活率幾乎完全恢復(fù)。此外，研究人員還觀察到聽性腦干反應(yīng) (auditory brainstem responses , ABR) 改善，畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射 (distortion product otoacoustic emission, DPOAE) 恢復(fù)。
實(shí)驗(yàn)還證明內(nèi)耳的功能恢復(fù)，足以驅(qū)動(dòng)依賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)對聽覺線索處理的復(fù)雜行為反應(yīng)。
安全性方面，研究顯示，病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)和Syne4過度表達(dá)被證明與長期耳毒性或前庭毒性無關(guān)。
雖然這些結(jié)果臨床轉(zhuǎn)化的可行性尚不清楚，治療的持久性和應(yīng)用于人類的干預(yù)時(shí)間窗仍存在不確定性，但這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，DFNB76人類耳聾的基因治療是一個(gè)有希望的發(fā)展方向。目前，科學(xué)家們正在開發(fā)類似的療法來治療其他突變導(dǎo)致的耳聾。
約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的Wade Chien教授評論說：“這是一項(xiàng)重要的研究，它表明內(nèi)耳基因治療可以被有效地應(yīng)用于DFNB76耳聾小鼠模型，以挽救聽力。聽力恢復(fù)的程度令人印象深刻。這項(xiàng)研究表明基因療法治療耳聾具有巨大潛力?！?/span>
不過，值得一提的是，如前文所述，目前有超過120個(gè)基因與人類非綜合征性聽力損失有關(guān)。雖然某些變異在某些人群中普遍存在，如德系猶太人中的GJB2 167delT和摩洛哥猶太人中的TMC1 p.Ser647Phe，但許多耳聾基因只影響少數(shù)家族，這引起了人們對開發(fā)針對這些耳聾類型個(gè)性化治療的合理性和可行性的擔(dān)憂。然而，總的來說，罕見變異還是占耳聾患者的很大比例，為了更廣泛地滿足聽力損失患者的需求，針對不太普遍的變體提供治療方案也是需要的。雖然在罕見疾病的治療上存在著一個(gè)轉(zhuǎn)化缺口，但研究人員認(rèn)為，鑒于該研究中觀察到的聽力恢復(fù)程度，SYNE4人類耳聾的基因療法不僅是可行的，而且是勢在必行。
參考資料：
1# Scientists develop new gene therapy for deafness （來源：Medical press）
2# Shahar Taiber et al, Neonatal AAV gene therapy rescues hearing in a mouse model of SYNE4 deafness, EMBO Molecular Medicine (2020). DOI: 10.15252/emmm.202013259
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