頭頸癌新靶向療法Tipifarnib值得期待
近日，美國FDA宣布授予Tipifarnib(Zarnestra)突破性療法認(rèn)定(BTD)，用于治療攜帶HRAS基因突變的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)患者。這些患者在接受含鉑化療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，而且變異等位基因頻率(VAF)≥20%。
Tipifarnib是一種強(qiáng)效、高選擇性口服法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可間接抑制HRAS蛋白活性。
2期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，該藥在HNSCC患者中表現(xiàn)出良好的客觀緩解率(ORR)和生存獲益。
頭頸部鱗狀細(xì)胞癌
頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)是全球第七大常見癌癥，每年新確診病例超88.5萬。
頭頸癌是個(gè)“大家族”，包括口腔、鼻腔、咽部和喉部位的癌癥。其中，90%以上為鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)。
近些年來，盡管HNSCC的治療有了很大進(jìn)展，但患者預(yù)后仍然較差，5年生存率不到40%。
二線治療對(duì)許多患者的臨床獲益有限，客觀緩解率(ORR)僅為6~16%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為2~3個(gè)月，中位總體生存期(OS)為5~8個(gè)月。
在HNSCC中，約有4~8%的患者攜帶HRAS基因突變。
FT抑制劑：Tipifarnib
Tipifarnib作為一種法尼基轉(zhuǎn)移酶(FT)抑制劑，靶向作用于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的Ras蛋白。
一般，Ras蛋白需經(jīng)法尼基化修飾，才能結(jié)合細(xì)胞膜并發(fā)揮其信號(hào)傳導(dǎo)的作用。如果Ras基因發(fā)生突變，Ras蛋白持續(xù)處于活化狀態(tài)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂，就會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生。
而FT抑制劑可以抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修飾，而不能結(jié)合于細(xì)胞膜并發(fā)揮作用，故有抗腫瘤作用。
此前，Tipifarnib已在超過5000例癌癥患者中進(jìn)行了研究，在特定患者亞組中表現(xiàn)出了令人信服和持久的抗癌活性。
去年3月，Tipifarnib曾獲FDA授予的快速通道資格，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性T細(xì)胞淋巴瘤。
中位PFS增加一倍多!臨床數(shù)據(jù)給力
這一突破性療法認(rèn)定是基于名為RUN-HN的2期臨床試驗(yàn)(NCT02383927)的積極數(shù)據(jù)。RUN-HN是一項(xiàng)正在進(jìn)行的開放標(biāo)簽研究，主要包含三個(gè)隊(duì)列，包括甲狀腺惡性腫瘤組、HNSCC組和HNSCC以外的鱗狀細(xì)胞癌組。
在2020年5月美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)線上會(huì)議公布的數(shù)據(jù)顯示：
在HRAS基因突變的HNSCC患者中，ORR為42.9%。
在17例可評(píng)估患者中，Tipifarnib治療組ORR為47.1%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)為14.7個(gè)月。
隨后，可評(píng)估患者增加至18位，達(dá)到50%的ORR，中位OS為15.4個(gè)月，中位PFS為5.9個(gè)月。相比之下，患者在終末一線治療中的PFS中位數(shù)僅為2.8個(gè)月，增加一倍多!
值得注意的是，在HRAS突變型HNSCC中觀察到的Tipifarnib的強(qiáng)大活性與先前的含鉑化療、免疫療法或西妥昔單抗(Erbitux)治療無關(guān)。
高效xevinapant。是一款潛在“first-in-class”藥物，它已獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，目前正在3期臨床試驗(yàn)中與含鉑化療和放療聯(lián)用，用于治療初治高風(fēng)險(xiǎn)局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。
此外，名為Xevinapant(Debio1143)口服拮抗劑也獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療初治晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者。目前，該藥正進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，期待該藥帶來好消息。
頭頸癌的現(xiàn)有療法有效率較低，總體生存期不高。而且，由于腫瘤位置特殊，可能影響到患者的器官功能和外貌，加上疾病容易復(fù)發(fā)，這給患者的身心都帶來較大的壓力。
不過，在研創(chuàng)新藥Tipifarnib、Xevinapant等都值得期待，若能順利獲批，將為頭頸癌患者提供更好的治療選擇，提高生活質(zhì)量。
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