膀胱癌創(chuàng)新療法 新型靶向免疫毒素Vicineum在歐洲申請上市
齊魯制藥合作伙伴Sesen Bio近日宣布，該公司已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了Vicineum（oportuzumab monatox，VB4-845）的營銷授權(quán)申請（MAA），該藥用于治療高風險、對卡介苗（BCG）無應(yīng)答的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。
在美國監(jiān)管方面，今年2月，Vicineum治療相同適應(yīng)癥的生物制品許可申請（BLA）獲得了FDA的受理，并獲得了優(yōu)先審查。優(yōu)先審查意味著，F(xiàn)DA將在受理BLA的6個月內(nèi)作出審查決定。針對Vicineum BLA，預(yù)期的《處方藥用戶收費法》目標日期為2021年8月18日。此前，F(xiàn)DA已授予Vicineum快速通道資格（FTD）。Sesen Bio此前預(yù)計，如果成功上市，Vicineum的全球年銷售峰值將達到10-30億美元，美國市場預(yù)計為4-9億美元。
2020年7月底，齊魯制藥與Sesen Bio達成一項特有授權(quán)協(xié)議，獲得Vicineum在大中華區(qū)（中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的特有開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。Vicineum開發(fā)用于治療對卡介苗（BCG）無應(yīng)答的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）以及其他類型的癌癥。此筆合作交易金額為3500萬美元。（合作細節(jié)及Vicineum項目，詳見：July 2020 Business Update Presentation）
在歐洲，膀胱癌是第五大常見癌癥和第九大死亡原因，每年約有12.4萬新病例、約有4萬例死亡。大約80%的患者被診斷為NMIBC，其中許多患者初將接受卡介苗（BCG）治療，至少50%的患者將經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)。如果BCG無效或患者不能再接受BCG治療，則推薦的治療方法是根治性膀胱切除術(shù)，即完全切除膀胱。如果在歐洲獲得批準，Vicineum將是20多年來被批準用于治療高風險、BCG無應(yīng)答NMIBC患者的產(chǎn)品。
在美國，膀胱癌是第六大常見癌癥，約80%被診斷為NMIBC。對BCG無應(yīng)答的患者，推薦的治療方法是根治性膀胱切除術(shù)（完全切除膀胱）或默沙東的抗PD-1療法Keytruda（可瑞達，帕博利珠單抗）。Sesen Bio開展的市場調(diào)查結(jié)果表明，當在Vicineum和Keytruda之間進行選擇時，醫(yī)生會在超過80%的時間里選擇Vicineum。如果獲得批準，Vicineum將是一種同類較佳治療選擇。
Vicineum是下一代抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），這是一種局部給藥的融合蛋白，是以腫瘤細胞表面的上皮細胞粘附分子（EpCAM）抗原為靶點的人源化scFv免疫毒素，由重組人源化抗EpCAM抗體scFv與假單胞菌外毒素A偶聯(lián)而成，一旦結(jié)合癌細胞表達的EpCAM就會被內(nèi)化至細胞質(zhì)中，誘導(dǎo)細胞凋亡。
Vicineum由一個穩(wěn)定的基因工程肽鏈構(gòu)成，以確保外毒素A保持附著狀態(tài)直至被癌細胞內(nèi)化，從而降低對健康組織的毒性風險，提高安全性。臨床前研究已證實，EpCAM在NMIBC細胞中過度表達，而在正常膀胱細胞中幾乎沒有表達。在美國和歐盟，Vicineum均在2005年被授予孤兒藥資格、在2018年8月被FDA授予快速通道資格，用于治療對BCG免疫療法無效的NMIBC。
膀胱癌是一種常見的癌癥，大約80%為NMIBC，即癌細胞位于膀胱內(nèi)或已長入膀胱內(nèi)腔，但尚未擴散至肌肉或其他組織。NMIBC主要影響男性，與致癌物質(zhì)暴露有關(guān)?；颊呓邮艹跏际中g(shù)切除治療后的復(fù)發(fā)率很高，超過60%患者將接受BCG免疫療法。盡管BCG在許多患者中有效，但已觀察到耐受性問題，并且許多患者會經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)。如果BCG無效或患者不能再接受BCG治療，推薦的治療方案為徹底切除膀胱。
Vicinium治療卡介苗（BCG）無應(yīng)答NMIBC的療效已在III期VISTA研究（NCT02449239）中得到了證實。2019年8月，Sesen Bio公布了該研究主要終點和次要終點的數(shù)據(jù)。更新的12個月數(shù)據(jù)進一步支持了Vicinium治療高危BCG無應(yīng)答NMIBC患者的強大效益風險，這些數(shù)據(jù)也是該公司向監(jiān)管機構(gòu)提交Vicineum上市申請的基礎(chǔ)。
VISTA是一項單臂、24個月、開放標簽、多中心III期研究，正在評估vicinium作為一種單藥療法通過膀胱內(nèi)用藥治療高危、BCG免疫治療無應(yīng)答的NMIBC患者。研究共入組133例高級別NMIBC原位癌（CIS）或乳頭狀癌（伴或不伴CIS）患者，這些患者曾接受BCG治療。研究中，患者根據(jù)組織學(xué)以及充分的BCG治療（至少2個療程的BCG，一療程至少5劑，第二療程至少2劑）后的疾病復(fù)發(fā)時間進入3個隊列（隊列1：BCG治療6個月內(nèi)難治或復(fù)發(fā)CIS；隊列2：BCG治療6-11個月內(nèi)復(fù)發(fā)CIS；隊列3：BCG治療6個月內(nèi)難治或復(fù)發(fā)乳頭狀癌[無CIS]）。研究中，患者接受局部給藥vicinium每周2次治療6周，隨后每周一次治療6周，之后每隔一周治療一次，持續(xù)2年。
至2019年5月29日數(shù)據(jù)截止時，主要和次要終點數(shù)據(jù)更新如下：（1）完全緩解率：隊列1和隊列2在3個月、6個月、9個月、12個月時間點為39%、26%、20%、17%和57%、57%、43%、14%；隊列1和隊列2匯總顯示在3個月、6個月、9個月、12個月時間點為40%、28%、21%、17%。（2）緩解持續(xù)時間：隊列1的中位時間為273天；隊列1和隊列2所有CIS患者的匯總分析顯示，在3個月時間點實現(xiàn)完全緩解的患者中，有52%患者在啟動治療后的完全緩解持續(xù)時間≥12個月。（3）疾病復(fù)發(fā)時間：高危乳頭瘤NMIBC與較高的進展和復(fù)發(fā)率相關(guān)，因此疾病復(fù)發(fā)時間是高危乳頭瘤NMIBC患者的一個關(guān)鍵次要終點，隊列3患者的中位疾病復(fù)發(fā)時間為402天。（4）膀胱切除術(shù)時間：FDA指南指出，BCG無應(yīng)答NMIBC治療目標是避免膀胱切除，因此膀胱切除術(shù)時間是一個關(guān)鍵次要終點，結(jié)果顯示采用Kaplan-Meier方法分析，估計＞75%患者在2.5年仍保持膀胱無切除，88%應(yīng)答者在3年保持膀胱無切除。（5）無進展生存期：采用Kaplan-Meier方法分析，90%患者的無進展生存期≥2年。（6）無事件生存期：采用Kaplan-Meier方法分析，29%患者在12個月時間點保持無事件生存。（7）總生存期：采用Kaplan-Meier方法分析，96%患者總生存期≥2年。（8）安全性：vicinium繼續(xù)表現(xiàn)出良好耐受性，95%的不良事件為1級或2級。常見的治療相關(guān)不良事件為排尿困難（14%）、血尿（13%）和尿路感染（12%），所有這些都與膀胱癌患者的特征和使用導(dǎo)管進行治療一致，并且可控和可逆的。
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