導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤靶向治療失敗的癌細(xì)胞“變身”
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種發(fā)生在大腦膠質(zhì)細(xì)胞中的癌癥，是兒童中惡性程度較高的腫瘤之一。大多數(shù)兒童在診斷后1-2年內(nèi)會(huì)死于該病。
哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜法伯/波士頓兒童癌癥和血液病中心兒科神經(jīng)腫瘤專家Mariella Filbin說：“目前的治療方法是手術(shù)切除、放療，然后進(jìn)行化療，但沒有任何化療能提高存活率。這是一種目前我們無法控制的惡性腫瘤。”
近期，F(xiàn)ilbin合作領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究在線發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上。這項(xiàng)研究驚奇的發(fā)現(xiàn)，無論何種基因突變導(dǎo)致的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，癌細(xì)胞都能在4種不同的細(xì)胞類型之間迅速轉(zhuǎn)換，每種類型的細(xì)胞可能都是一個(gè)單獨(dú)的靶點(diǎn)。
腫瘤是“鑲嵌”而成的
兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常在學(xué)齡兒童中被診斷出來，表面上看起來和成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相似，但從基因上來說，它們完全不同。與許多兒童癌癥一樣，它的各種基因突變往往會(huì)劫持早期腦組織發(fā)育的正常路徑，影響細(xì)胞的功能。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的全稱是“多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”，這種癌癥在兒童和成人中都有多種形式。但以往人們總是認(rèn)為，在同一個(gè)病人體內(nèi)，所有的癌細(xì)胞都是相同的。
事實(shí)證明并非如此。腫瘤是“鑲嵌”而成的。
Filbin與麻省總醫(yī)院、魏茨曼科學(xué)研究所和索爾克研究所的團(tuán)隊(duì)合作，對(duì)8名兒童和20名成人的腫瘤進(jìn)行了逐細(xì)胞分析。
他們總共分析了24000多個(gè)細(xì)胞，對(duì)每個(gè)細(xì)胞的RNA進(jìn)行了測(cè)序?！叭绻阌^察單個(gè)細(xì)胞，你會(huì)發(fā)現(xiàn)它們之間有很大的不同。有些是未成熟的干細(xì)胞，有些是分化細(xì)胞，有些是不再分裂的成熟細(xì)胞?！盕ilbin說。
“我會(huì)變成另一個(gè)人”
研究小組區(qū)分了4種不同的腫瘤細(xì)胞類型。每種類型都與不同類型的正常發(fā)育的腦細(xì)胞非常相似：神經(jīng)祖細(xì)胞、少突膠質(zhì)祖細(xì)胞、星形細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞。不同細(xì)胞類型的比例因遺傳缺陷而不同，但每個(gè)患者都有四種癌細(xì)胞類型。
令人驚訝的是，這4種細(xì)胞類型均可以相互轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有高度的“可塑性”，它們的細(xì)胞類型隨著癌癥治療的進(jìn)行和時(shí)間的推移很容易變化。當(dāng)研究人員把這4種癌細(xì)胞中的任意一種注射到老鼠體內(nèi)時(shí)，它們都形成了包含所有4種細(xì)胞類型的腫瘤。
“這就解釋了單一靶向藥物為什么會(huì)失敗——腫瘤可以‘變成’別的東西，逃避藥物治療。并且這對(duì)他們來說輕而易舉。”Filbin說。
揭示癌細(xì)胞的“層次結(jié)構(gòu)”
近來，F(xiàn)ilbin團(tuán)隊(duì)使用單細(xì)胞RNA序列分析了另一種致命腫瘤：彌漫性中線膠質(zhì)瘤，也被稱為彌漫性固有橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）。在由一種特定突變引起的腫瘤中，他們發(fā)現(xiàn)了一種不成熟的流氓細(xì)胞，這種細(xì)胞像干細(xì)胞一樣不斷分裂和增殖，促進(jìn)了腫瘤的擴(kuò)散。
與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤不同，DIPG細(xì)胞似乎只朝著一個(gè)方向變化：一些流氓細(xì)胞能夠分化成更成熟的細(xì)胞。這提供了一個(gè)新的探索方向：促使這些腫瘤繁殖細(xì)胞成熟，減少威脅。Filbin認(rèn)為其他腫瘤也可能遵循這種“單向的層次結(jié)構(gòu)”。
她說：“兒童年齡越小，腫瘤越不成熟，腫瘤越單向。而年齡較大的兒童可能更符合膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模式?！?/span>
治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新途徑
新的發(fā)現(xiàn)表明，治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤需要同時(shí)針對(duì)4種腫瘤狀態(tài)的聯(lián)合治療。Filbin團(tuán)隊(duì)計(jì)劃嘗試不同的基因編輯方法和藥物組合來改變細(xì)胞狀態(tài)。這些藥物可以阻斷腫瘤的分子途徑，使其保持在未成熟狀態(tài)；或直接靶向染色質(zhì)中決定RNA轉(zhuǎn)錄的DNA。
Filbin說：“新技術(shù)讓我們對(duì)腫瘤更加了解，這在幾年前是不可想象的。接下來我們會(huì)將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為新療法，造福腦瘤患兒。”
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