中國阿爾茨海默病新藥爭議回顧
近日，中國原創(chuàng)治療阿爾茨海默病新藥甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名“九期一”）有條件獲批上市的新聞，刷爆朋友圈，甚至一度力壓各大娛樂新聞，登上微博熱搜榜。然而在經(jīng)歷了初的欣喜和自豪之后，很多質(zhì)疑也紛至沓來，不管是有條件批準(zhǔn)背后的含義、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)還是臨床試驗(yàn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，一時爭議紛紛。本文就甘露特鈉獲批在專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的爭議及各家觀點(diǎn)進(jìn)行整理和分析，希望能夠理智、冷靜地了解一下這款新藥的本來面目。
爭議一：有條件批準(zhǔn)是否意味著藥物本身的藥效及安全性有問題？
質(zhì)疑：
在藥監(jiān)局公布的藥品獲批通報(bào)中，提及藥品是“有條件批準(zhǔn)”，要求“申請人繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)”，說明藥品的安全性和有效性還存在疑問，臨床上需要謹(jǐn)慎使用。
力挺：
根據(jù)藥物主要發(fā)明人耿美玉研究員的回應(yīng)，甘露特鈉的“有條件批準(zhǔn)”是因?yàn)樵谛滤幧陥?bào)資料中，關(guān)于大鼠長期（104周）致癌性試驗(yàn)雖然已經(jīng)完成，且結(jié)果表明藥物與致癌性沒有任何相關(guān)性，但正式報(bào)告沒有提交，因此獲批的條件是三個月內(nèi)提交正式的致癌性試驗(yàn)報(bào)告。
也有專家表示，根據(jù)我國《藥品管理法》，所有新藥在上市后，“藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對已上市藥品的持續(xù)管理?！彼行滤幎夹枰L期的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證療效和機(jī)理，所以甘露特鈉有條件獲批的條件，未必是大家質(zhì)疑的文字，此“條件”很可能非彼“條件”。
爭議二：36周的臨床三期試驗(yàn)，對于阿爾茨海默病這樣的慢性復(fù)雜疾病是否太短
質(zhì)疑：
阿爾茨海默病發(fā)展緩慢，藥物是否有效需要長期服用、觀察才能確定。國際上做阿爾茨海默病新藥三期臨床試驗(yàn)通常要讓試驗(yàn)對象服藥長達(dá)四、五年，這次新藥的三期臨床試驗(yàn)只做了9個月（36周）就認(rèn)定有效了。
力挺：
目前國際上已上市的阿爾茨海默病藥物中，三期臨床實(shí)驗(yàn)都是觀察6個月的雙盲隨機(jī)安慰劑對照研究，沒有超過9個月的。上海交通大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心主任醫(yī)師、甘露特鈉臨床三期試驗(yàn)牽頭人之一肖世富教授在接受媒體采訪時也表示，國內(nèi)外治療阿爾茨海默病對癥治療的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，一般II期研究觀察3月即滿足要求，III期研究觀察6個月即可。甘露特鈉則是9個月。就此，也有支持者留言表示：“既然一款藥在更嚴(yán)苛的試驗(yàn)條件下，表現(xiàn)出比現(xiàn)有的藥物效果更好的效果、更好的安全性，為什么不能獲批呢？”
爭議三：臨床三期試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)是否具有說服力
質(zhì)疑：
次要指標(biāo)沒有體現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ADAS-cog單一終點(diǎn)指標(biāo)缺乏說服力。去年美國FDA公布了一個阿爾茨海默病的監(jiān)管指南，指出對于早期阿爾茨海默病患者，可以通過生物標(biāo)志物的改善來做療效的證據(jù)。在甘露特鈉的臨床研究中，沒有看到經(jīng)典的生物標(biāo)志物檢測數(shù)據(jù)。
力挺：
（肖世富教授）歐美與中國的指導(dǎo)原則類似，主要療效指標(biāo)有顯著療效，是必須要達(dá)到的。次要療效指標(biāo)，歐美要求至少一個指標(biāo)達(dá)到顯著性統(tǒng)計(jì)意義。在中國2007年的指導(dǎo)原則中，次要療效指標(biāo)較好（注意非必須）能達(dá)到一個，但是，次要指標(biāo)不能呈現(xiàn)反向變化趨勢。至于生物標(biāo)志物，現(xiàn)實(shí)問題就是，測量生物標(biāo)志物需要抽取腦脊液，這需要做腰穿來抽取，而中國的老年人對此非常排斥。
綠谷制藥科學(xué)決策委員會委員、國際知名神經(jīng)學(xué)專家、克利夫蘭診所盧魯沃腦健康中心的主任Jeffrey Cummings自己也表示，甘露特鈉尚不符合美國批準(zhǔn)上市的標(biāo)準(zhǔn)，后者要求在兩項(xiàng)認(rèn)知能力指標(biāo)上均達(dá)到顯著性改善結(jié)果，并且通常需要兩項(xiàng)陽性的三期臨床試驗(yàn)。
關(guān)于這一點(diǎn)，不得不吐槽一下國內(nèi)阿爾茨海默病藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的滯后，似乎是從2007年開始就沒有更新過，因此甘露特鈉在2014年啟動臨床三期的時候，自然會以此為準(zhǔn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)，而不可能按照2018年FDA給出的指南。
爭議四：甘露特鈉臨床三期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)走勢詭異，疑似人為操作
質(zhì)疑：
甘露特鈉臨床三期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在前24周安慰劑組與用藥組差距不大，但是在臨近終點(diǎn)的時候（24周之后）安慰劑組的數(shù)值突然大幅下降，迅速與用藥組拉開了差距，使得臨床三期的結(jié)果才有了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且這個安慰劑的效果也太好了，都能當(dāng)藥物使用了。
力挺：
甘露特鈉的另一位臨床PI，北京協(xié)和醫(yī)院的張振馨教授表示，甘露特鈉Ⅲ期臨床試驗(yàn)由全球較大的新藥研發(fā)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)艾昆緯(原昆泰)負(fù)責(zé)管理，并進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管。三期臨床試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)知功能量表(ADAS-Cog)療效曲線中，治療組與安慰劑組從第 4 周開始出現(xiàn)組間差異，之后兩組的發(fā)展趨勢類似，張振馨教授表示，雖然4~24周兩組趨勢相同，但在療效曲線中4周、12周、24周、36周兩個組別之間每個相對基線變化值都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，能夠看出治療組和安慰劑組療效的明顯差異。而在后 12 周中，安慰劑效應(yīng)逐漸消失，更能表現(xiàn)出治療組中使用甘露特鈉的患者療效明顯。
同時也有好事者貼出了目前主流的阿爾茨海默病藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)圖。指出安慰劑效應(yīng)結(jié)束之后，安慰劑組也是斷崖式的下跌。只不過一個是12周時，一個是24周時，這很可能和不同國家的治療條件、治療習(xí)慣相關(guān)。
爭議五：ADAS-cog改善值2.54分對與患者是否是有意義的
加拿大滑鐵盧大學(xué)流行病學(xué)副教授馬克·奧雷穆斯認(rèn)為，改善2.54分在臨床上還不算顯著。Jeffrey Cummings則認(rèn)為，這種認(rèn)知改善是具有臨床意義的，且在目前獲批藥物改善范圍的上限。
2019年可以說是中國阿爾茨海默病防治的元年，從年初《都挺好》的蘇大強(qiáng)，到年中的《忘不了餐廳》，再到年底的甘露特鈉，阿爾茨海默病從來沒有這么廣泛的被關(guān)注、被討論、被認(rèn)知。在人口老齡化帶來的巨大壓力下，一系列事件使得整個社會對阿爾茨海默病重視程度達(dá)到了優(yōu)異的高度，這無論如何都不是壞事。
套用中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會執(zhí)行會長宋瑞霖在第十屆財(cái)新峰會中對甘露特鈉的點(diǎn)評：GV-971（甘露特鈉）產(chǎn)生了如此大的爭論，有爭論不怕，讓子彈飛一會兒，大家把所有的疑問都停一停，看看它的全球臨床試驗(yàn)結(jié)果，讓真實(shí)世界的數(shù)據(jù)來證明自己。
科學(xué)研究永無止境，對人類疾病治療未竟需求的探索也永無止境。已經(jīng)有媒體報(bào)道稱，甘露特鈉將于2020年初在美國、歐洲和亞洲啟動一個多中心的全球三期臨床試驗(yàn)，以推進(jìn)其在其他國家上市的進(jìn)程。子彈還在飛，別急著下結(jié)論。
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