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  【Nature】重磅！惡性腦腫瘤又出新疫苗，早期試驗安全有效
  
  2021-03-29 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  在德國，每年約有5000人診斷出神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其中約有1200例是IDH1突變的彌散性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。到目前為止，我們通常在阻止這些患者的腫瘤進展方面僅取得了有限的成功。我們相信IDH1疫苗它提供了開發(fā)可以長期有效地抑制這些腫瘤的治療方法的潛力。
  
  神經(jīng)膠質(zhì)瘤是常見的惡性原發(fā)性腦瘤，是目前發(fā)病率較高的原發(fā)性顱腦腫瘤，占所有原發(fā)性腦瘤的近四分之一，占所有惡性腫瘤的四分之三。膠質(zhì)母細胞瘤（或多形性膠質(zhì)母細胞瘤）是常見和具侵襲性的膠質(zhì)瘤類型，占所有膠質(zhì)瘤的一半以上。
  
  對于這種腫瘤，目前沒有任何治愈方法，治療很困難：一是因為膠質(zhì)母細胞瘤會將觸角伸入大腦，而不是形成醫(yī)生可以瞄準和移除的固體腫塊，所以想將它們完全清除是不可能的；二是因為大腦有一個保護層叫做血腦屏障，因此絕大部分的抗癌藥都無法到達腦瘤的部位。因此臨床迫切需要新的治療方式。而疫苗又是人類在疾病產(chǎn)生前預防的較好手段。
  
  近日，德國癌癥研究中心，海德堡國家腫瘤中心（NCT） Michael Platten 團隊研制出了一種靶向 IDH1 突變的腫瘤疫苗（IDH-vac）。這種腫瘤疫苗可以在患者體內(nèi)有效激活抗腫瘤免疫應答反應，發(fā)揮抗腫瘤效應。該研究成果發(fā)表在期刊《Nature》上，題為“A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma”。
  
  圖來源：《Nature》
  
  腫瘤基因組中的突變通常會導致癌癥中典型的蛋白質(zhì)變化。疫苗可以提醒患者的免疫系統(tǒng)注意這些突變的蛋白質(zhì)。近期科學家們就第一次完成了一項臨床試驗，測試針對惡性腦瘤的突變特異性疫苗。結(jié)果證明這種疫苗安全的，并且可以在腫瘤組織中引發(fā)所需的免疫反應。
  
  研究表明在許多情況下，彌漫性膠質(zhì)瘤具有一個共同特征：在70％以上的患者中，腫瘤細胞具有相同的基因突變。DNA中相同的錯誤會導致在 IDH1 酶中交換單個特定的蛋白質(zhì)構(gòu)件，這產(chǎn)生了一種新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，稱為 neo-epitope，可以被患者的免疫系統(tǒng)識別為異源。
  
  Platten的團隊幾年前已經(jīng)獲得了具有特征性突變的IDH1蛋白片段的人工版本。這種突變特異性肽疫苗能夠阻止IDH1突變的癌細胞在小鼠中的生長。在2019年，Platten因這一發(fā)現(xiàn)而獲得了德國癌癥獎。
  
  目前，針對各類癌癥研發(fā)的預防性和治療性的疫苗已紛紛問世，成為可以阻止疾病的進展，預防復發(fā)，甚至作為治療方法幫助人類戰(zhàn)勝癌癥的新武器。
  
  受這些結(jié)果的鼓舞，Platten和一組醫(yī)生決定在I期研究中首次對新診斷為IDH1突變神經(jīng)膠質(zhì)瘤（WHO III和IV級星形細胞瘤）的患者進行突變特異性疫苗的測試。該研究由德國幾個不同中心的33位患者參加，該研究得到了海德堡國家腫瘤疾病中心（NCT）和德國癌癥學會的神經(jīng)腫瘤學工作組（NOA）的支持。除了標準治療外，他們還接受了多肽疫苗治療。
  
  在任何接種過疫苗的患者中，醫(yī)生均未觀察到任何嚴重的副作用。在93％的患者中，免疫系統(tǒng)對疫苗肽表現(xiàn)出特異性反應，無論患者的遺傳背景如何，免疫系統(tǒng)均會表現(xiàn)出特異性反應，而遺傳背景決定了免疫系統(tǒng)重要的呈遞分子HLA蛋白。
  
  研究表面，在完全接種疫苗的患者中，治療后的三年生存率為84％，在63％的患者中，在此期間腫瘤沒有發(fā)展。在其免疫系統(tǒng)對疫苗產(chǎn)生特異性反應的患者中，共有82％的患者在三年內(nèi)沒有腫瘤發(fā)展。
  
  雖然研究團隊的 Michael Platten 教授說：「在沒有對照組的情況下，我們不能從這項早期研究中得出任何關(guān)于疫苗效力的進一步結(jié)論?！沟牵@項 I 期臨床研究的結(jié)果已經(jīng)初步證實了這種靶向新抗原 IDH1（R132H）的腫瘤治療性疫苗的安全性、耐受性和有效性，提供了開發(fā)一種更有效、更長期地抑制這些腫瘤的治療方法的潛力，給廣大腦膠質(zhì)瘤患者帶了希望的曙光。在這項后續(xù)研究中，該團隊將 IDH1-vac 疫苗與檢查點抑制免疫療法結(jié)合起來。
  
  研究人員還準備進行II期研究，希望首次檢查IDH1-vac 疫苗是否比單獨的標準治療產(chǎn)生更好的治療效果。
  
  什么是癌癥疫苗
  
  由于癌細胞表面存在特殊的蛋白質(zhì)，癌癥疫苗通過靶向這些蛋白質(zhì)，然后免疫系統(tǒng)可以特異性地消除癌細胞，同時不傷害正常的細胞。
  
  癌癥疫苗的分類
  
  目前癌癥疫苗分：預防性癌癥疫苗和治療性癌癥疫苗。
  
  預防性癌癥疫苗：
  
  人類乳頭瘤病毒（HPV）疫苗可預防與HPV感染相關(guān)的宮頸癌，肛門癌，喉癌，陰道癌，外陰癌和陰莖癌；
  
  HBV疫苗預防與HBV感染相關(guān)的肝癌。
  
  治療癌癥的疫苗：
  
  Sipuleucel-T（Provenge）：FDA批準的一個治療性樹突細胞疫苗，用于治療激素療法耐藥的晚期前列腺癌；
  
  Talimogene laherparepvec（T-VEC）：FDA批準的首款溶瘤病毒疫苗，用于治療晚期黑色素瘤。它是由皰疹病毒制成的，能夠產(chǎn)生細胞因子，可增強免疫系統(tǒng)，并在短時間內(nèi)引起流感樣癥狀。
  
  治療性癌癥疫苗主要分為：
  
  腫瘤全細胞疫苗
  
  樹突細胞（DC）癌癥疫苗
  
  蛋白多肽疫苗
  
  基因疫苗
  
  腦瘤疫苗——NeoVax
  
  新抗原疫苗NeoVax，是Dana-Farber 醫(yī)學博士Catherine Wu首創(chuàng)的。
  
  NeoVax是一種個性化的實驗性新抗原疫苗，旨在識別癌癥特異性蛋白質(zhì)（即新抗原），是特異性存在于癌細胞中但不存在于正常細胞上的的蛋白質(zhì)。目前正在腦瘤，腎癌，黑色素瘤中開展臨床試驗，在腦瘤的臨床數(shù)據(jù)顯示中位無進展生存期PFS達到16.8個月。
  
  這項研究也在2021年初，剛剛登上了國際重磅癌癥期刊《Nature medicine》。
  
  腦瘤疫苗——SurVaxM
  
  SurVaxM也稱為SVN53-67 / M57-KLH，是一種免疫療法，也是一款全球首創(chuàng)的肽模擬腫瘤疫苗。
  
  這是一種靶向survivin的肽疫苗，survivin是一種有助于癌細胞不受控制地生長的蛋白質(zhì)。一項針對膠質(zhì)母細胞瘤腦癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，接種疫苗的人的壽命大約是預期的兩倍。接受SurVaxM的患者的中位總體生存時間為30.5個月，而接受標準護理的患者為14.8個月。
  
  目前該藥的Ⅱ期臨床研究的表明，免疫療法SurVaxM疫苗即使在難治療的患者亞組中也具有安全性，良好的耐受性，并且能夠延長生存期延長的生存期。
  
  由于這是一種合成疫苗，是由天然氨基酸制成的，并且在產(chǎn)生免疫反應時會分解，因此副作用很小。
  
  MimiVax公司的SurVaxM疫苗是Roswell Park發(fā)明的，于2017年被美國食品和藥物管理局（FDA）授予了孤兒藥稱號。
  
  腦瘤疫苗——IGV-001
  
  IGV-001首先從收集GBM患者手術(shù)切除的腫瘤細胞開始，然后經(jīng)過IGF-1R反義寡核苷酸（IMV-001）處理，將腫瘤細胞推向受控細胞死亡。終末將這些處理過的細胞再次混合過量的IMV-001（作為佐劑）置于滲透室中，終末在手術(shù)后的24小時內(nèi)植入患者的腹部。植入時間達到48小時后，將其取出，完成疫苗接種全過程。這一創(chuàng)新疫苗已經(jīng)被美國FDA授予孤兒藥資格。
  
  在2019年美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR 2019）上，Imvax公司公布了IGV-001治療GBM的1b期臨床試驗的中期研究結(jié)果，結(jié)果顯示：在新診斷的GBM患者中，接受IGV-001治療的患者的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)優(yōu)于接受標準治療的患者。
  
  此外，在2020年5月份完成的試驗結(jié)果也證實了IGV-001的療效。該公司預計在2021年初進行IGV-001治療新診斷GBM患者的2期臨床試驗。
  
  腦瘤疫苗——DC（樹突狀細胞）疫苗
  
  2017年4月14日一項針對11例膠質(zhì)母細胞瘤患者的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者接受在研DC疫苗和替莫唑胺的聯(lián)合治療后，其生存期超過了五年，相關(guān)試驗結(jié)果發(fā)表在《Clinical Cancer Research》期刊上。
  
  腦瘤疫苗——寨卡減毒活疫苗
  
  2017年，軍事醫(yī)學研究院秦成峰團隊與合作人員共同發(fā)現(xiàn)寨卡病毒可以特異地感染和殺傷神經(jīng)前體細胞和神經(jīng)干細胞，并因此研發(fā)了不同類型的寨卡減毒活疫苗。實驗表明，該疫苗株顱內(nèi)注射亦非常安全，不會導致任何神經(jīng)癥狀和行為學異常，神經(jīng)毒力比目前廣泛使用的乙腦疫苗還要低。
  
  該研究于2018年9月18日在線發(fā)表于美國微生物學會權(quán)威期刊mBio上。
  
  腦瘤疫苗——樹突細胞疫苗DCVax-L
  
  專注于開發(fā)個體化癌癥疫苗的 Northwest Bio 公司曾公布了一項III期臨床試驗的結(jié)果，顯示樹突細胞疫苗DCVax-L提高了新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者的生存率，長生存期超過3年，已超過標準治療的2~3倍，相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)表在《Journal of Translational Medicine》上。
  
  研究發(fā)現(xiàn)，來自兩組的患者手術(shù)后中位生存期為23.1個月，與先前研究中單獨使用標準治療相比，中位生存時間延長了8個月。
  
  2015年，英國醫(yī)療和保健產(chǎn)品管理局（MHRA）為 DCVa x-L頒發(fā)了"潛力創(chuàng)新藥" （PIM）資質(zhì)。DCVa x-L疫苗是 M H R A自2015年 4月啟動"新藥試用計劃"（EAMS）新政以來授予的"潛力創(chuàng)新藥"。這項創(chuàng)新藥認定被認為是英國版"突破性藥物"評審。
  
  結(jié)語
  
  相信在不久的將來定會涌現(xiàn)出越來越多的治療新技術(shù)和新型藥物針對難治性膠質(zhì)母細胞瘤。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)360zhyx.com）
  
  參考資料：
  
  【1】https://medicalxpress.com/news/2021-03-first-ever-vaccine-malignant-brain-tumors.html
  
  【2】https://www.nature.com/articles/s41586-021-03363-z
  
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