近年來，慢性淋巴細胞白血?。–LL）治療領(lǐng)域不斷有新藥涌現(xiàn)，尤其以Venetoclax為代表的B細胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制劑更是為CLL患者點燃了更多生存希望?！灸[瘤資訊】在追蹤報道本次ASH的同時，特別關(guān)注了BCL-2抑制劑Venetoclax與其他藥物聯(lián)合治療CLL的研究新進展。這些進展提示我們，CLL當前正朝著“time-limited treatment”和微小殘留病變（MRD）陰性甚至治愈的方向邁進。會議間歇，【腫瘤資訊】特邀采訪了國內(nèi)CLL領(lǐng)域知名專家、江蘇省人民醫(yī)院李建勇教授，圍繞本次ASH上報道的Venetoclax治療CLL方面的進展進行了分享，詳情如下。
李建勇
教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、博士后合作導(dǎo)師
南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）血液科主任
南京醫(yī)科大學(xué)血液研究重點實驗室主任
中國抗癌協(xié)會血液腫瘤分會名譽主任委員
CSCO中國淋巴瘤聯(lián)盟副主席
中國醫(yī)師協(xié)會整合血液病學(xué)專業(yè)委員會副主任委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會造血干細胞移植及細胞治療專業(yè)委員會副主任委員
中國慢性淋巴細胞白血病工作組組長
中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病·淋巴瘤學(xué)組副組長
中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會淋巴瘤學(xué)組副組長
江蘇省醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會前任主任委員
江蘇省老年醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會主任委員
南京醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會主任委員
中國免疫學(xué)會血液免疫分會常委
目前國內(nèi)的CLL治療在新藥可及性方面仍需努力
李建勇教授：目前，中國在CLL的治療方面尚未解決的問題還有很多。國內(nèi)藥物的可及性仍有待提高，如CD20單抗，國內(nèi)目前只有一代藥物利妥昔單抗，新一代的藥物尚缺；新型靶向藥物如布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，目前伊布替尼在國內(nèi)已被批準用于治療初診及復(fù)發(fā)/難治性（R/R）CLL，但其他的新一代BTK抑制劑還有待批準，包括澤布替尼（Zanubrutinib）、奧布替尼（Orelabrutinib），目前在國內(nèi)均未上市；PI3Kδ抑制劑在國內(nèi)正在進行臨床試驗，尚未獲批上市。此外，BCL-2抑制劑如Venetoclax，在國內(nèi)一項針對伴17p缺失的復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）CLL臨床試驗（M14-728）已于2016年8月2日獲得臨床試驗批件，目前仍在進行中。因此，總體而言，國內(nèi)在CLL治療方面，尤其是藥物可及性方面以及臨床試驗開展，盡管進展很快，但與國外存在較大的差距，也缺少真正創(chuàng)新藥物，仍需不斷努力。
MURANO研究：Venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗治療R/R CLL，深度緩解率高，4年P(guān)FS、OS高，同時提示需監(jiān)測MRD水平
李建勇教授：MURANO研究是具有標志性意義的臨床研究，在MURANO結(jié)果公布后，“time-limited treatment”即固定治療時間的Venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗治療得到了大家的一致認同，相關(guān)文章也相繼發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM，The New England Journal of Medicine, 2018）和《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO，Journal of Clinical Oncology, 2019）上。同時，基于MURANO研究，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2018年批準Venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗用于R/R CLL的治療。本次ASH上，MURANO研究公布了48個月的隨訪結(jié)果，更加鞏固了“time-limited treatment”在CLL中的治療價值。MURANO研究顯示，兩年的Venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗治療（n=194）結(jié)束后，隨訪24個月(中位22個月)，4年無進展生存期（PFS）仍高達57.3%，其中對于130例完成兩年治療的患者，4年的預(yù)計PFS高達68%；而苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR方案, n=195）的4年P(guān)FS僅為4.6%。在總生存期（OS）方面，BR組的4年OS仍顯著低于Venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗組（66.8% vs 85.3%），結(jié)果非常激動人心。對于R/R CLL患者，Venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗治療能夠獲得如此優(yōu)異的PFS和OS，既往不曾有過先例。
同時，MURANO研究還關(guān)注了微小殘留病灶（MRD）的監(jiān)測，結(jié)果顯示，Venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗治療結(jié)束后，64%（83/130）的患者在外周血（PB）中檢測到了MRD陰性，達到MRD陰性的患者也表現(xiàn)出了特別持久的緩解。MURANO研究將MRD水平分為陽性和陰性組，陽性組又分為低MRD陽性（10-4＜MRD＜10-2）和高MRD陽性（MRD≥10-2），觀察到不同的MRD水平與PFS之間具有顯著的相關(guān)性。因此，對于接受“time-limited treatment”治療的患者，需要重點關(guān)注MRD監(jiān)測，如果患者能達到MRD陰性，則意味著患者很可能獲得較長的PFS和OS。目前已有多個MRD驅(qū)動停藥的臨床試驗正在開展，將回答是否可以根據(jù)MRD停藥。
CAPTIVATE研究：Venetoclax聯(lián)合BTK抑制劑伊布替尼治療初診CLL患者，MRD陰性率高，同時可克服高危因素
李建勇教授：CAPTIVATE研究是另一項具有創(chuàng)新性的臨床試驗，應(yīng)用BCL-2抑制劑和BTK抑制劑聯(lián)合治療初診CLL?；颊呤紫冉邮?個周期的伊布替尼降低腫瘤負荷，再接受12個周期的伊布替尼聯(lián)合Venetoclax治療。為了防止腫瘤溶解綜合征（TLS），Venetoclax從20mg小劑量開始，用5周時間逐漸加量至50mg、100mg、200mg直至目標劑量400mg。CAPTIVATE研究采用劑量逐漸增加的給藥方式，TLS發(fā)生率較低，非常安全。
CAPTIVATE研究中，用八色流式細胞術(shù)檢測MRD，外周血（PB）和骨髓（BM）的MRD陰性率分別高達75%和72%。隨著治療時間的延長，MRD陰性率逐漸增加，聯(lián)合治療6、9和12個周期的MRD陰性率分別為57%、68%和73%。同時，Venetoclax聯(lián)合BTK抑制劑對于高危的CLL患者，包括伴17p-和/或TP53突變、11q-、復(fù)雜核型以及IGHV無突變的患者，MRD陰性率也高達70%～84%。綜上，Venetoclax聯(lián)合伊布替尼作為一種全口服，每日一次的治療方案，同時可以在CLL患者的外周血和骨髓中達到較高的MRD陰性率。今后，CAPTIVATE研究的治療模式（Venetoclax聯(lián)合BTK抑制劑）很可能改變初診CLL患者的臨床治療。
CLL14研究：Venetoclax聯(lián)合GA-101治療初診、伴有并發(fā)癥的老年CLL，MRD陰性率高，2年P(guān)FS達88%
李建勇教授：CLL14研究針對初診、伴有并發(fā)癥的老年CLL患者，比較采用Venetoclax聯(lián)合Obinutuzumab (GA-101)治療與苯丁酸氮芥聯(lián)合GA-101治療的療效與安全性。CLL14研究的早期結(jié)果公布后，F(xiàn)DA于2019年批準了Venetoclax聯(lián)合GA-101治療初診CLL。CLL14研究中，采用Venetoclax或苯丁酸氮芥聯(lián)合GA-101治療6個周期，再單用Venetoclax或苯丁酸氮芥治療6個周期，即“time-limited treatment”治療時間為12個周期。結(jié)果顯示，Venetoclax聯(lián)合GA-101的2年P(guān)FS為88.2%，苯丁酸氮芥聯(lián)合GA-101的2年P(guān)FS為64.1%，兩者差異顯著。同時，兩者在治療結(jié)束后的MRD陰性率方面也有非常顯著的差異：在外周血中，Venetoclax聯(lián)合GA-101的MRD陰性率達75.5%，而苯丁酸氮芥聯(lián)合GA101的MRD陰性率僅為35.2%；在骨髓中，Venetoclax聯(lián)合GA-101的MRD陰性率達56.9%，而苯丁酸氮芥聯(lián)合GA-101的MRD陰性率僅為17.1%。對于老年CLL患者，“chemo-free”的治療模式能達優(yōu)異的高MRD陰性率，因此我對Venetoclax聯(lián)合GA-101方案治療初診、伴有并發(fā)癥的老年CLL患者寄予非常大的期望。CLL14研究顯示Venetoclax聯(lián)合GA101可以改善復(fù)雜核型、IGHV無突變、11q-等患者的預(yù)后，但不能完成克服TP53基因異常的不良預(yù)后，提示對于此類患者Venetoclax使用1年可能不夠。
“AVO”聯(lián)合方案能否進一步提高CLL治療效果，有待進一步臨床試驗的驗證
李建勇教授：“AVO”聯(lián)合方案也就是第二代BTK抑制劑Acalabrutinib（A）、Venetoclax（V）和Obinutuzumab（O）的聯(lián)合治療方案。目前有剛才提到的伊布替尼聯(lián)合Venetoclax，也有伊布替尼聯(lián)合GA-101的臨床試驗，“AVO”聯(lián)合方案是在第二代BTK抑制劑與BCL-2抑制劑的基礎(chǔ)上，再聯(lián)合CD20單抗。本次ASH公布的數(shù)據(jù)（摘要號: 32）顯示，在完成8周期AVO方案治療的24例患者中，ORR為100%（PR 75%，CR 25%），外周血MRD陰性患者占65％，骨髓MRD陰性患者占50％。該聯(lián)合方案能否進一步提高療效，目前的數(shù)據(jù)有限，有待后續(xù)臨床試驗的驗證。另外還有報道Venetoclax聯(lián)合U2（CD20單抗Ublituximab及PI3Kd/CK1e雙抑制劑Umbralisib）初步顯示對復(fù)發(fā)/難治優(yōu)異療效，且由于無心臟毒性、出血等不良反應(yīng)，也非常值得期待。國內(nèi)很快也會開展相關(guān)的臨床試驗，即ACP-191、GA-101聯(lián)合Venetoclax治療無17p-、無TP53突變的CLL患者。
Venetoclax：CLL治療的基石藥物，未來應(yīng)用前景廣闊
李建勇教授：可以說Venetoclax是CLL治療方面繼伊布替尼之后當之無愧的“明星藥物”，在本次ASH上也展現(xiàn)了非常多的亮點。當前CLL的治療正朝著“time-limited treatment”和高MRD陰性率甚至治愈的方向邁進，而Venetoclax可擔當CLL治療的基石。Venetoclax可聯(lián)合多種治療藥物如剛才提到的伊布替尼、Acalabrutinib以及國內(nèi)的澤布替尼和奧布替尼進行治療，并且將成為今后主要的治療方向。
不管針對“fit”或是“unfit”，R/R或是初診，低?；蚋呶５腃LL患者，Venetoclax聯(lián)合BTK抑制劑±CD20單抗均有可能使相當一部分CLL患者得到“time-limited treatment”、較高MRD陰性率以及較深緩解的治療效果，未來的應(yīng)用前景非常廣闊。
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