近日，渤健開發(fā)的β-淀粉樣蛋白抗體阿杜卡尼單抗（aducanumab）再遭FDA委員會的抨擊，這是繼2020年11月對該藥提出反對意見后的又一次“打擊”，這為阿杜卡尼單抗能否上市又蒙上了一層迷霧。
在機制尚不明朗的情況下去做新藥研發(fā)，各家研發(fā)機構(gòu)無疑是在“賭”。從近年來多家知名藥企的阿爾茨海默癥臨床試驗失敗案例中也足見這一領(lǐng)域藥物研發(fā)之難。
關(guān)于阿爾茨海默癥的致病機制，業(yè)界普遍比較認(rèn)同大腦中的β-淀粉樣蛋白和tau蛋白與疾病發(fā)生有關(guān)。異常水平的β-淀粉樣蛋白會形成大腦神經(jīng)元之間的斑塊，擾亂細(xì)胞功能，而tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)的積累會形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，阻塞神經(jīng)元的傳輸系統(tǒng)。
但這些蛋白積累的原因和它們彼此之間的關(guān)系目前仍不清楚。雖然大部分療法在減少異常蛋白的積累上進(jìn)行調(diào)節(jié)，但基本都失敗了，而且部分用于防止患者大腦損傷的藥物也幾乎沒有任何實際性的益處。
除了利用傳統(tǒng)的小分子和抗體療法靶向有害蛋白，研發(fā)人員還轉(zhuǎn)向從轉(zhuǎn)錄水平或基因水平嘗試治療阿爾茨海默癥。
Science Advance在3月份發(fā)表了兩篇相關(guān)的研究論文，提供了一些藥物研發(fā)的新思路。
靶向基因轉(zhuǎn)錄
在一項研究中，美國馬薩諸塞州神經(jīng)退行性疾病研究所和Sangamo Therapeutics等機構(gòu)的研究人員利用鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子（ZFP-TF）在轉(zhuǎn)錄水平上降低了tau基因MAPT的表達(dá)，挽救了阿爾茨海默癥小鼠模型中淀粉樣斑塊周圍的神經(jīng)元損傷。
ZFP-TF 的結(jié)構(gòu)如下圖，ZFP-TF能靶向特定的DNA序列，與TF融合可抑制靶基因轉(zhuǎn)錄。
利用AAV載體，在小鼠大腦海馬區(qū)單次給藥或經(jīng)靜脈注射后，藥物選擇性地將tau mRNA和蛋白質(zhì)降低了50％至80％，而且tau蛋白持續(xù)降低，沒有發(fā)現(xiàn)脫靶效應(yīng)。
此前，通過反義寡核苷酸（ASO）療法結(jié)合tau mRNA阻止蛋白翻譯或通過靜脈注射抗tau抗體可以沉默tau蛋白的表達(dá)，但這兩種方法都需要對患者進(jìn)行長期給藥，并且廣泛性基因沉默的能力有限。ZFP-TF在小鼠中所實現(xiàn)的對內(nèi)源性tau基因高度特異性、持久性和可控性的沉默顯示了這一工具治療人類tau蛋白相關(guān)疾病的希望。
作用于神經(jīng)修復(fù)
第二項研究來自劍橋大學(xué)的一個研究團隊，研究人員并沒有沿著經(jīng)典假說進(jìn)行藥物開發(fā)，而是通過促進(jìn)軸突分泌治療性蛋白修復(fù)受損的神經(jīng)元。
軸突傳輸?shù)闹袛嗍巧窠?jīng)退行性疾病的常見特征，研究團隊所開發(fā)的這種基因療法能表達(dá)兩種治療性蛋白，分別為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及其受體肌球蛋白受體激酶B（Tropomyosin receptor kinase B， TrkB）。
BNDF和TrkB共同促進(jìn)軸突的傳輸過程，幫助線粒體、脂質(zhì)，蛋白質(zhì)和其它關(guān)鍵元素在神經(jīng)元細(xì)胞之間移動，使神經(jīng)細(xì)胞能夠與其它神經(jīng)細(xì)胞和肌肉進(jìn)行交流。
與單獨的受體或配體相比，聯(lián)合使用BDNF和TrkB替代治療表現(xiàn)出了更高的療效。在阿爾茨海默癥小鼠模型中，這種基因療法增加了大腦中的軸突運輸，而且通過迷宮實驗測試還發(fā)現(xiàn)這一療法改善了小鼠的短期記憶。
此前基因療法很難在阿爾茨海默癥中應(yīng)用，主要原因是這類疾病是由多基因異常所引發(fā)的，單次只調(diào)控一個基因的表達(dá)往往無法達(dá)到顯著的治療效果。而這項研究顯示了靶向內(nèi)在神經(jīng)元機制來改善神經(jīng)元修復(fù)是一種有希望的治療策略。
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