革新胃癌一線治療格局 BMS、默沙東、百濟等公司正在中國研發(fā)
4月19日，百時美施貴寶（BMS）宣布，其重磅PD-1抑制劑歐狄沃（Opdivo，nivolumab）成為全球一個獲監(jiān)管機構(gòu)批準的胃癌一線免疫治療藥物。20日，安進（Amgen）公司又宣布其創(chuàng)新胃癌一線療法FGFR2b抗體bemarituzumab獲FDA突破性療法認定。這兩項重要進展也意味著，胃癌一線治療的格局有望迎來重大革新。
在過去幾十年里，化療是大部分晚期胃癌患者一線治療的首要選擇。然而化療的治療效果有限，晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的5年生存率只有5%。因此，許多生物醫(yī)藥公司都在研究能為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者提供生存獲益的創(chuàng)新療法，既有BMS、默沙東（MSD）、安斯泰來（Astellas）等全球性醫(yī)藥公司大力研發(fā)，也有百濟神州、再鼎醫(yī)藥等中國創(chuàng)新藥企參與。本文中，我們將介紹部分備受關(guān)注的胃癌一線在研療法及其在中國的研究進展。
BMS：胃癌一線治療中國亞組結(jié)果已公布
由BMS公司開發(fā)的Opdivo（歐狄沃，納武利尤單抗）是一款靶向PD-1的單克隆抗體。它通過抑制PD-1免疫檢查點蛋白介導(dǎo)的信號通路，增強T淋巴細胞的抗癌免疫反應(yīng)，從而抑制腫瘤的生長。去年3月，該產(chǎn)品已在中國獲批成為一個胃癌免疫療法，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者。此次Opdivo在美國獲批與化療聯(lián)用，作為治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管結(jié)合部（GEJ）癌和食管腺癌的一線療法，該藥因此成為FDA批準的首款一線治療胃癌的免疫療法。
值得一提的是，支持FDA批準Opdivo為胃癌一線治療的關(guān)鍵性3期研究CheckMate-649，也在近期公布了中國亞組結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在中國人群中，與單獨化療相比，Opdivo聯(lián)合化療一線治療不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌，取得了具有臨床意義的總生存期（OS）及無進展生存期（PFS）獲益。無論PD-L1表達陽性且聯(lián)合陽性評分（CPS）≥5、CPS≥1的患者，還是所有隨機人群，均觀察到OS及PFS獲益。BMS曾在新聞稿指出，在涵蓋中國大陸患者的胃癌及胃食管連接部癌免疫治療臨床研究中，CheckMate -649研究是一個取得陽性結(jié)果的一線治療3期研究。
默沙東：針對HER2陰性胃癌的3期臨床正在進行
Keytruda（可瑞達，帕博利珠單抗）是默沙東公司開發(fā)的重磅PD-1抑制劑，它已經(jīng)獲得FDA批準，作為三線療法治療復(fù)發(fā)性PD-L1陽性胃癌或胃食管連接部腺癌患者。在今年1月美國臨床腫瘤學(xué)會-胃腸道癌專題討論會（ASCO-GI）公布的研究顯示，Keytruda與化療聯(lián)用一線治療HER2陰性胃癌患者達到72.7%的緩解率，中位無進展生存期為7.6個月，中位總生存期為15.8個月。另一項單臂2期臨床試驗則表明，Keytruda和衛(wèi)材公司（Eisai）酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼聯(lián)用，可作為一線或二線療法治療晚期胃癌患者。
目前，默沙東已經(jīng)啟動隨機、雙盲、全球性3期臨床試驗KEYNOTE-859，以檢驗Keytruda與化療聯(lián)用，一線治療HER2陰性晚期胃癌患者的療效。根據(jù)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站信息，該研究正在北京、福建、廣東等中國多地招募受試者。值得一提的是，大約80%的胃癌是HER2陰性，對于這類癌患者來說，長期以來的一線療法仍然是與上世紀90年代相同的全身性化療，治療選擇非常有限。
百濟神州：年中啟動HER2雙抗關(guān)鍵性臨床
ZW25（zanidatamab）是百濟神州于2018年以超4億美元從Zymeworks公司引進的一款靶向HER2的雙特異性抗體，可以同時結(jié)合兩個非重疊的HER2表位，即雙互補位結(jié)合。這種獨特的設(shè)計可形成多種作用機制，包括雙重阻斷HER2信號、增強結(jié)合并去除細胞表面的HER2蛋白、強有力的抗體效應(yīng)子功能，以增進在患者中的抗腫瘤活性。FDA曾授予該在研藥治療胃癌和卵巢癌的孤兒藥資格，以及一線治療胃食管腺癌的快速通道資格。
在今年1月ASCO-GI上，Zymeworks公布了zanidatamab單藥或與化療結(jié)合，在治療經(jīng)治胃食管腺癌患者的1期臨床中獲得積極結(jié)果。Zymeworks公司曾表示，將與百濟神州合作，在今年年中啟動一項關(guān)鍵性臨床試驗，檢驗zanidatamab與化療，以及百濟神州開發(fā)的PD-1抑制劑替雷利珠單抗聯(lián)用，一線治療HER2陽性胃食管腺癌患者的療效。
再鼎醫(yī)藥：今年啟動FGFR2b單抗胃癌3期關(guān)鍵研究
在近日獲得FDA突破性療法認定的bemarituzumab，是由Five Prime Therapeutics公司開發(fā)的一款潛在“first-in-class”的FGFR2b單克隆抗體，再鼎醫(yī)藥已經(jīng)獲得這款創(chuàng)新療法在大中華區(qū)的開發(fā)權(quán)益。今年3月，安進宣布將以約19億美元收購Five Prime公司，囊獲后者包括bemarituzumab在內(nèi)的創(chuàng)新腫瘤學(xué)管線。bemarituzumab具有雙重作用機制，不但可以通過與FGFR2b結(jié)合，阻斷其介導(dǎo)的生長因子的信號傳導(dǎo)，而且可以通過抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）殺傷癌細胞。
此前，bemarituzumab已在一線治療晚期胃癌或胃食管連接部癌患者的2期臨床試驗中與化療聯(lián)用獲得積極結(jié)果，將這些患者的死亡風(fēng)險降低42%。此外，治療組的全部三個療效終點（PFS、OS及ORR）均達到預(yù)先設(shè)定的統(tǒng)計學(xué)顯著性。根據(jù)再鼎醫(yī)藥上個月發(fā)布的2020年報，bemarituzumab今年預(yù)期里程碑事件有：與合作伙伴Five Prime公司攜手啟動針對胃癌的3期關(guān)鍵研究，啟動針對胃癌的3期關(guān)鍵研究及針對其它FGFR2b陽性腫瘤的臨床開發(fā)。
安斯泰來：CLDN 18.2抗體正在中國開展胃癌一線3期研究
IMAB362（zolbetuximab）是Ganymed公司開發(fā)的一款靶向CLDN 18.2蛋白的抗體，安斯泰來于2016年以14億美元收購Ganymed公司，成功將zolbetuximab收入麾下。此前，zolbetuximab已在治療胃癌患者的2期臨床試驗中獲積極數(shù)據(jù)，與化療聯(lián)用可將患者的中位總生存期從8.4個月提高到了13.2個月；在CLDN 18.2水平高表達的患者，患者的中位總生存期更是從9個月提高到了16.7個月。該結(jié)果曾發(fā)表在2018年ASCO年會上，并讓CLDN 18.2這一靶點備受關(guān)注。
ClinicalTrials.gov網(wǎng)站顯示，一項zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6一線治療CLDN 18.2陽性、HER2陰性局部進展不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的多中心、3期臨床研究正在進行中，該研究也正在北京、合肥、廈門等多個中國城市招募受試者。在中國，zolbetuximab已獲批開展臨床，擬聯(lián)合以鉑類和氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的化療，用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性、CLDN 18.2陽性和HER2陰性的成人胃和胃食管交界腺癌患者的一線治療。
小結(jié)
胃癌是全球常見癌癥，也是重要的癌癥死亡原因。胃癌定義較為廣泛，包括形成于胃和食管交界處的胃食管連接部癌在內(nèi)的多種癌癥均可被歸屬于胃癌。由于眾多胃癌患者會因病情惡化而無法耐受后續(xù)治療，一線治療往往是胃或胃食管連接部癌患者取得療效的較佳機會。
從目前胃癌一線療法全球在研管線來看，除了PD-1抑制劑外，靶向HER2的雙特異性抗體、FGFR2b單克隆抗體、CLDN 18.2抗體等候選產(chǎn)品也在臨床研究中取得不錯的成果，且大多數(shù)已進入后期開發(fā)階段。這些在研創(chuàng)新療法有望推動胃癌治療的進步，并全面革新中國晚期胃癌一線治療的格局。
隨著Opdivo在美國獲批，更多胃癌患者將在一線治療中獲益于創(chuàng)新療法。
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