創(chuàng)新療法逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病動(dòng)物癥狀 激發(fā)細(xì)胞“清理垃圾”能力
忘了自己在哪里、要干什么，在熟悉的地方迷路，記不得家里的門牌號(hào)，認(rèn)不出家人的模樣，說話閱讀變得困難，連性情都大變……在中國，大約有1000萬老人在經(jīng)歷這樣的痛苦。阿爾茨海默病是一種因腦部傷害或疾病所導(dǎo)致的漸進(jìn)性認(rèn)知功能退化綜合征，且此退化的幅度遠(yuǎn)高于正常老化的進(jìn)展?！爸钡浆F(xiàn)在，每個(gè)人都認(rèn)識(shí)一位癌癥康復(fù)者，但沒有人認(rèn)識(shí)一位阿爾茨海默病的康復(fù)者?！薄督K結(jié)阿爾茨海默病》（The End of Alzheimer's）一書中寫道。
4月22日，美國紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）的研究人員宣布設(shè)計(jì)了一種旨在激發(fā)特殊細(xì)胞“垃圾清理”機(jī)制的實(shí)驗(yàn)性藥物，可以在動(dòng)物模型中逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的主要癥狀。這項(xiàng)研究今天在線發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上。
這個(gè)藥物靶向的系統(tǒng)被稱為伴侶介導(dǎo)的自噬系統(tǒng)（chaperone-mediated autophagy，CMA)，在這個(gè)系統(tǒng)中，蛋白質(zhì)通過與分子伴侶結(jié)合，被輸送到稱為溶酶體的細(xì)胞內(nèi)“垃圾處理站”，然后在那里降解。
1. CMA受損與阿爾茨海默病有關(guān)嗎？
研究團(tuán)隊(duì)首先研究了CMA受損與阿爾茨海默病之間的關(guān)系。他們通過基因工程使老鼠的興奮性大腦神經(jīng)元中的CMA缺失。這足以導(dǎo)致短期記憶喪失、行走能力受損，以及其它在阿爾茨海默病的嚙齒動(dòng)物模型中出現(xiàn)的常見癥狀。此外，CMA的缺失嚴(yán)重破壞了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（細(xì)胞調(diào)節(jié)其中所含蛋白質(zhì)的能力）。正常情況下可溶性蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄?，并有凝聚成有毒聚集體的危險(xiǎn)。
隨著人們年齡的增長，CMA的效率變得越來越低，因此增加了不需要的蛋白質(zhì)聚集成不溶性團(tuán)塊并破壞細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)。阿爾茨海默病和所有其他神經(jīng)退行性疾病的特征都是患者大腦中存在有毒蛋白質(zhì)聚集體。該論文揭示了CMA和阿爾茨海默病之間的動(dòng)態(tài)相互作用：阿爾茨海默病與神經(jīng)元中CMA缺失有關(guān)。
CMA正常工作時(shí)的細(xì)胞與缺失CMA的細(xì)胞（圖片來源:參考資料[3]）
2. 那么早期阿爾茨海默病會(huì)損害CMA功能嗎？
研究團(tuán)隊(duì)研究了一個(gè)早期阿爾茨海默病小鼠模型。在這個(gè)模型中，大腦神經(jīng)元表達(dá)有缺陷的Tau蛋白。Tau蛋白異常聚集在一起會(huì)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病。研究小組重點(diǎn)研究了海馬體神經(jīng)元中的CMA活動(dòng)，海馬體是大腦中對(duì)記憶和學(xué)習(xí)至關(guān)重要的區(qū)域。他們發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組動(dòng)物相比，這些神經(jīng)元中的CMA活性顯著降低。
研究人員進(jìn)一步觀察了阿爾茨海默病患者死后大腦神經(jīng)元及對(duì)照健康個(gè)體組的的單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)。測序數(shù)據(jù)顯示了CMA在患者腦組織中的活動(dòng)水平。果然，阿爾茨海默病早期患者的CMA活動(dòng)受到抑制，且晚期阿爾茨海默病癥患者的大腦中CMA受到的抑制更強(qiáng)。
“當(dāng)人們到了70或80歲時(shí)，CMA的活性通常會(huì)比他們年輕時(shí)下降約30%。大多數(shù)人的大腦可以彌補(bǔ)這種衰退。但如果再加上神經(jīng)退行性疾病，對(duì)大腦神經(jīng)元正常蛋白質(zhì)構(gòu)成的影響可能是毀滅性的。我們的研究表明CMA缺陷與阿爾茨海默病病理相互作用，極大地加速疾病惡化?！边@項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人之一，愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的Ana Maria Cuervo教授說。
3. 能清除“垃圾蛋白”并逆轉(zhuǎn)癥狀的新藥！
在CMA中，一種被稱為伴侶蛋白的蛋白質(zhì)與身體細(xì)胞中受損或有缺陷的蛋白質(zhì)結(jié)合。這些伴侶將它們的貨物運(yùn)送到細(xì)胞的溶酶體（充滿酶的膜狀細(xì)胞器，用于消化和回收廢物）中。為了成功地將它們的貨物送入溶酶體，伴侶蛋白分子必須首先與溶酶體表面的名為LAMP2A的受體相結(jié)合。溶酶體上的LAMP2A受體越多，CMA活性可能越高。研究人員開發(fā)出一種名為CA的新藥，通過增加LAMP2A受體的數(shù)量來發(fā)揮作用。
“人的一生中LAMP2A的生產(chǎn)速度并沒有變化。” Cuervo教授說，“但隨年齡的增長，這些受體退化得更快。因此老年人體內(nèi)用于向溶酶體輸送不需要的蛋白質(zhì)的可用受體越來越少。CA將LAMP2A恢復(fù)到年輕水平，使CMA清除Tau蛋白和其他有缺陷的蛋白質(zhì)，使它們無法形成有毒蛋白質(zhì)團(tuán)塊。”
研究人員在兩種不同的阿爾茨海默病小鼠模型中測試了CA。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口服CA超過4至6個(gè)月可改善記憶力、抑郁和焦慮，使治療后的小鼠接近健康對(duì)照組小鼠。不僅如此，在另一組模型中，患病小鼠的行走能力也得到了顯著改善。在兩種動(dòng)物模型的大腦神經(jīng)元中，與未經(jīng)治療的動(dòng)物相比，該藥物顯著降低了Tau蛋白和其它蛋白質(zhì)團(tuán)塊的水平。
目前這項(xiàng)研究的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)創(chuàng)建了一家名為Selphagy Therapeutics的初創(chuàng)生物技術(shù)公司，基于CA進(jìn)一步開發(fā)治療阿爾茨海默病和其它神經(jīng)退行性疾病的療法。
參考資料：
[1] Experimental drug shows potential against Alzheimer's disease. Retrieved April 22, 2021, from
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/aeco-eds041621.php
[2] Startup aims to treat Alzheimer's by invigorating neurons' garbage-disposal abilities. Retrieved April 22, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/treating-alzheimer-s-disease-by-invigorating-cell-s-specialized-garbage-cleaning-system
[3] Bourdenx et al., (2021). Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.048
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
