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Science子刊:揭示促前列腺癌蛋白FOXA1具有抗性的機(jī)制
2021-05-06
來源:中國生物技術(shù)網(wǎng)
近日,發(fā)表在《Science Advances》雜志上的一項(xiàng)研究中,來自美國西北大學(xué)芬伯格醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了前列腺癌中的一種機(jī)制,這種機(jī)制能使名為FOXA1的促癌蛋白質(zhì)更具有抗性。該研究闡明了為什么某些前列腺癌對(duì)特定藥物沒有反應(yīng),并為未來開發(fā)新的治療方法開辟了一條途徑。
該研究通訊作者、西北大學(xué)芬伯格醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)教授Jindan Yu博士說:“這項(xiàng)研究表明了FOXA1是如何被穩(wěn)定的,并促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)?!?/span>
FOXA1是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)控因子,促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。在一些前列腺癌患者中,F(xiàn)OXA1的表達(dá)上調(diào)并促進(jìn)了癌癥的生長(zhǎng),但導(dǎo)致其表達(dá)上調(diào)的具體途徑尚不清楚。
通過廣泛的生物化學(xué)分析,研究人員發(fā)現(xiàn)FOXA1是EZH2的主要非組蛋白靶點(diǎn),EZH2是一種調(diào)節(jié)酶,可以使組蛋白甲基化以促進(jìn)前列腺癌的生長(zhǎng)。具體來說,EZH2會(huì)使FOXA1甲基化,以幫助FOXA1去除泛素尾巴。這也是消除蛋白質(zhì)被降解的常見方法之一。
Yu說:“通常情況下,這個(gè)泛素尾巴附著在蛋白質(zhì)上,導(dǎo)致它進(jìn)入蛋白酶體被降解。這個(gè)小尾巴被去除后會(huì)使它在細(xì)胞中更穩(wěn)定。”
EZH2抑制劑對(duì)前列腺癌細(xì)胞的療效有限。然而研究人員表示,在FOXA1驅(qū)動(dòng)的癌癥中,EZH2抑制劑可能更有效。此外,將這種抑制劑與一種抑制EZH2穩(wěn)定FOXA1能力的去泛素酶抑制劑相結(jié)合,在人類和小鼠的前列腺癌模型中產(chǎn)生了更好的效果。
Yu說:"我們認(rèn)為這種藥物組合有很大的潛力,特別是在具有高水平FOXA1的前列腺癌中?!?/span>
論文鏈接:
https://advances.sciencemag.org/content/7/15/eabe2261
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