晚期實體瘤的CAR-T細胞療法臨床實驗數(shù)據(jù)喜人
AACR 2019年會上呈現(xiàn)的一組研究顯示，對晚期實體瘤病人采用兩種不同的CAR T細胞療法，得到了喜人的臨床效果。
CAR T細胞療法是一種免疫療法，其中把T細胞從病人體內(nèi)提取，進行基因修改，使得它們可以識別病人的癌細胞。修改后的T細胞重新進入病人體內(nèi)后，數(shù)量激增，攻擊癌細胞。美國FDA已批準兩種CAR T細胞療法，用于血癌的治療：Tisagenlecleucel (Kymriah) 用于治療急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤者。axicabtagene ciloleucel (Yescarta) 用于非霍奇金淋巴瘤的成年患者。
CAR T細胞在血癌的治療領(lǐng)域里獲得了成功，那么接下來讓人期待的發(fā)展就是該療法今后可用于實體瘤的治療。CAR T細胞療法用于實體瘤的治療是具挑戰(zhàn)性的，研究人員在這方面也有過幾次失敗的嘗試經(jīng)歷。遇到的挑戰(zhàn)包括怎么為T細胞找到正確的靶向，T細胞如何在一個常免疫抑制微環(huán)境激增，怎樣產(chǎn)生有效的抗腫瘤響應(yīng)，以及怎樣避免嚴重的副作用。的評論文章總結(jié)了CAR T細胞療法用于實體瘤治療的挑戰(zhàn)和攻克策略。也列舉了一些進行中的臨床實驗中，靶向腫瘤抗原（包括GD2、CEA和EGFR）的CAR T細胞試驗于多種實體瘤。會議中展示的數(shù)據(jù)表明，發(fā)展CAR T細胞療法來治療實體瘤，不僅僅是安全的，并且，病人可獲得臨床益處。
靶向間皮素CAR T細胞療法治療惡性胸膜疾病
在一個一期臨床實驗中，來自于紀念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員做了實驗，判定他們研發(fā)的靶向間皮素CAR T細胞對于間皮瘤、肺癌和乳腺癌引起的惡性胸膜疾病病人是否安全而有效。
研究小組研發(fā)了名為IcasM28z的CAR T細胞，靶向細胞表面蛋白，即間皮素，間皮素在大部分癌細胞上表達。小組設(shè)法用區(qū)域傳送技術(shù)把CAR T細胞直接送達腫瘤位置。Prasad S. Adusumilli博士，即該研究的發(fā)表人表示：“如果該方法成功，美國每年200萬名間皮素表達的實體瘤病人將從中獲益”。Cancer Discovery發(fā)布了這一文章，文章回顧了表達間皮素的實體瘤種類，還展望了靶向間皮素CAR T細胞療法用于此類惡性腫瘤的治療潛力。
因為體內(nèi)的一些正常細胞表達低水平的間皮素，所以靶向間皮素CAR T細胞可對它們產(chǎn)生毒性。為此，研究小組，包括高級作者Michel Sadelain博士，加入了保證安全的“自殺”開關(guān)，即Icaspase-9（inducible caspase-9），病人萬一遇到無法預(yù)測的毒性情況下，它可自動開啟，所有CAR T細胞全部被清除干凈。然而，實驗中，在實驗劑量下，研究者未檢測到任何嚴重毒性。
利用介入放射療法，研究人員向21名惡性胸膜疾病患者（19名患有惡性胸膜間皮瘤，一名患有轉(zhuǎn)移性肺癌，另一名患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌）的胸膜腔直接注入IcasM28z CAR T細胞。
在為期38周的評估期內(nèi)，在13名患者體內(nèi)，觀察到IcasM28z CAR T細胞在周邊血液內(nèi)持久而穩(wěn)定，而病人血清間皮素相關(guān)蛋白水平下降50%、影像學研究下發(fā)現(xiàn)腫瘤衰退現(xiàn)象。這兩者之間存在聯(lián)系。
其中一位間皮瘤病人接受了治愈性手術(shù)和胸部放療。在臨床前實驗里，研究人員發(fā)現(xiàn)在大的腫瘤內(nèi)，CAR T細胞趨于功能耗竭狀態(tài)。Anti-PD-1制劑療法可重新激活耗竭的CAR T細胞，并清除一部分小鼠體內(nèi)的腫瘤?；谶@一原理，14名病人繼續(xù)接受了anti-PD1檢查點阻斷制劑。21個周期的治療后，兩名病人分別在60周和32周時，在PET掃描上呈現(xiàn)完整的代謝反應(yīng)。并且這種代謝反應(yīng)在本報告編寫時仍持續(xù)；五名病人呈部分反應(yīng)，而四名病人病情穩(wěn)定。
Adusumilli在一篇新聞發(fā)表中提到：“結(jié)合合理研發(fā)的策略，如介入放療、T細胞基因工程和的免疫制劑，可獲得良好的療效，并為這一方法今后在進展性、治療抵抗性癌癥（如間皮瘤）的治療奠定基礎(chǔ)，這類癌癥，用目前的療法都難以獲得較好的療效”。
靶向HER2 CAR T 細胞療法治療晚期肉瘤
針對復(fù)發(fā)性或治療抵抗性肉瘤患兒和成年患者的療法目前很有限。有些肉瘤可通過治愈性挽救化療來治療，但成功率很低，且這些療法毒性很強。在一個一期臨床實驗中，Shoba Navai博士（美國貝勒醫(yī)學院細胞和基因療法中心、德州兒童醫(yī)院和休斯敦衛(wèi)理公會醫(yī)院）研究了靶向HER2 CAR T細胞和淋巴細胞刪除化療的結(jié)合療法在晚期HER2陽性肉瘤病人體內(nèi)的安全性。
Navai告訴我們，腫瘤表面表達HER2的肉瘤比例并不確切，不過常見的骨肉瘤，據(jù)報道其HER2陽性率高達40%，而HER2陽性與高腫瘤轉(zhuǎn)移率有關(guān)。然而，靶向HER2的抗體，如trastuzumab，并未在臨床研究中表現(xiàn)出有效性。
Navai表示：“我們小組此前通過實驗室研究發(fā)現(xiàn)，靶向HER2的CAR T細胞比trastuzumab更能有效靶向腫瘤細胞的低水平HER2，所以這些CAR T細胞可能在肉瘤病人體內(nèi)有著更好的抗腫瘤效果，可能是HER2抗體療法無法達到的效果”。
Navai和同事，包括研究者Meenakshi Hegde博士，對10名病人在淋巴細胞刪除（用氟達拉濱或氟達拉濱和環(huán)磷酰胺）后進行總共三次靶向HER2 CAR T細胞輸注。病人年齡在4-54歲之間，患有難治性/轉(zhuǎn)移性HER2陽性肉瘤（5名骨肉瘤患者、3名橫紋肌肉瘤，一名尤文肉瘤，一名滑膜肉瘤）。他們此前已接受過五次挽救治療。
對初始靶向HER2 CAR T細胞療法有響應(yīng)的病人會再接受五次CAR T細胞輸注（不作淋巴細胞刪除）。在所有病人體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了CAR T的激增，其中兩名病人的激增峰值中位數(shù)出現(xiàn)在第7天。輸注后6周時，CAR T細胞在所有病人體內(nèi)被檢測到。
一名骨肉瘤轉(zhuǎn)移至肺部的患兒連續(xù)32個月對CART細胞有持續(xù)響應(yīng)。三名病人病情穩(wěn)定，五名病人病情進展。另一名橫紋肌肉瘤轉(zhuǎn)移至骨髓的患兒連續(xù)12個月產(chǎn)生完全響應(yīng)，但之后復(fù)發(fā)；應(yīng)用CAR T細胞療法后，已連續(xù)17個月產(chǎn)生完全響應(yīng)。通過在不同時間點對該病人血清進行蛋白質(zhì)組分析后發(fā)現(xiàn)了對細胞內(nèi)蛋白的抗體抵抗（細胞內(nèi)蛋白存在于細胞周期、細胞成長和細胞信號傳導和腫瘤進展，如腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移）。
Navai表示：“該病人血液中的某些抗體是新測得的，并且在CAR T細胞輸注后維持。表明除了我們預(yù)測到的CAR T靶向HER2后的直接療效之外，這一療法很可能激活了病人自身的免疫系統(tǒng)”。
Navai告訴我們，總體來說，這一實驗中的病人受到的治療相關(guān)毒性有限。大部分病人在輸注了CAR T細胞后的24小時內(nèi)發(fā)燒，但都獲得了及時進行護理，三天內(nèi)退熱。所有病人在化療后出現(xiàn)了預(yù)期中的血細胞計數(shù)降低，隨后恢復(fù)正常；沒有發(fā)現(xiàn)因低血細胞計數(shù)引起的繼發(fā)感染情況。沒有發(fā)現(xiàn)心功能降低或肺毒性。
Navai表示：“我們的研究表明，靶向HER2的CAR T細胞療法結(jié)合淋巴細胞刪除化療，是很安全的。盡管，還有很長的路要走，但在一些晚期HER2陽性肉瘤病人中已顯現(xiàn)出十分喜人的抗腫瘤潛力”。
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