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  ADC抗體偶聯(lián)藥物：比靶向藥更精準(zhǔn)的"生物導(dǎo)彈"
  
  2021-05-12 來源：全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)
  
  比靶向藥更精準(zhǔn)的"生物導(dǎo)彈"ADC藥物有哪些,抗體偶聯(lián)藥物有哪些
  
  2021年4月10日至15日、5月17日至21日期間，美國癌癥協(xié)會(AACR)年度會議將以線上的形式進(jìn)行。作為2021年中旬前沿、大型的腫瘤領(lǐng)域?qū)I(yè)會議之一，此次大會上同樣有眾多重磅研究成果面世。
  
  基因藥物匯將全程追蹤會議進(jìn)程，并精選其中重要、與患者治療密切相關(guān)的一部分研究成果，以豐富的形式向大家呈現(xiàn)出來。
  
  抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)又被譽(yù)為“生物導(dǎo)彈”，通?；诎邢蛩幬锘蚧熕幬锒邪l(fā)，是一類比靶向治療更具靶向性的新型抗癌藥物。目前，已經(jīng)上市的ADC藥物多集中于HER2和TROP-2這兩個(gè)靶點(diǎn)，展現(xiàn)出的療效均顯著超過了現(xiàn)有的靶向及化療藥物。
  
  盤點(diǎn)近期以及本屆AACR大會上的報(bào)告，多款A(yù)DC藥物公開了新研究數(shù)據(jù)，將靶向治療的效果，又向前推進(jìn)了一大步!
  
  HER2靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物
  
  HER2是ADC藥物重要的靶標(biāo)之一，在乳腺癌、胃癌、食管癌及非小細(xì)胞肺癌等癌癥中檢出率較高。目前已經(jīng)有多款以HER2為靶點(diǎn)的ADC藥物獲批上市，主要適應(yīng)癥包括乳腺癌及胃癌等，在非小細(xì)胞肺癌等癌癥的治療中也取得了一定的成果。
  
  01、Enhertu:多項(xiàng)適應(yīng)癥,緩解率高達(dá)40%~60%
  
  與曲妥珠單抗相比，基于曲妥珠單抗而研發(fā)的ADC藥物Trastuzumab Deruxtecan(Enhertu，DS-8201)是一款療效更加強(qiáng)勁的靶向治療藥物。
  
  01)乳腺癌:整體緩解率約60%
  
  根據(jù)既往研究結(jié)果，在HER2表達(dá)水平較高(ICH3+)的HER2陽性乳腺癌患者中，Enhertu治療的整體緩解率可以達(dá)到約60%(Ⅰ期試驗(yàn)59.5%，Ⅱ期試驗(yàn)60.9%)，并持續(xù)14~20個(gè)月以上(Ⅰ期試驗(yàn)20.7個(gè)月，Ⅱ期試驗(yàn)14.8個(gè)月);在HER2表達(dá)水平較低(ICH1+或2+)的患者中，整體緩解率仍然可以達(dá)到44%。
  
  02)肺癌:整體緩解率61.9%
  
  對于經(jīng)治患者(約占全部受試患者的97.6%)，Enhertu治療的整體緩解率為61.9%，中位無進(jìn)展生存期14個(gè)月。
  
  03)胃癌
  
  此前研究結(jié)果顯示，接受Enhertu治療的患者整體緩解率為40.5%，緩解持續(xù)11.3個(gè)月;患者的中位無進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月，中位總生存期12.5個(gè)月。
  
  04)AACR:新細(xì)胞研究,展現(xiàn)驚人結(jié)果
  
  本屆AACR年會上，研究者公開了Enhertu治療HER2陽性胃癌的新細(xì)胞敏感性研究結(jié)果。
  
  細(xì)胞系研究顯示，在同樣的條件下，Enhertu在55.1%的癌細(xì)胞系中達(dá)到了抑制細(xì)胞增殖的效果，而曲妥珠單抗的效果僅有44.9%。
  
  該結(jié)果同時(shí)提示，即使是對于無HER2表達(dá)(ICH 0)的細(xì)胞系，Enhertu的敏感性竟然也高達(dá)70.6%!
  
  這些細(xì)胞系中囊括了多種突變亞型，包括RTK突變以及很高比例的MET擴(kuò)增突變。其中，在MET擴(kuò)增突變的細(xì)胞系中，Enhertu的敏感性高達(dá)83.3%(5/6)。
  
  這似乎提示了，Enhertu很有希望在更多患者中展現(xiàn)出治療潛力。
  
  02、T-DM1:顯著改善生存質(zhì)量,3年無侵襲生存率88.3%
  
  同為HER2靶點(diǎn)的ADC藥物，T-DM1的應(yīng)用范圍又與Enhertu存在一定的差異。
  
  01)乳腺癌:3年無侵襲性疾病生存率88.3%
  
  根據(jù)Ⅲ期KATHERINE試驗(yàn)的結(jié)果，接受T-DM1輔助治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者，3年無侵襲性疾病生存率88.3%，3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為89.7%，顯著高于接受曲妥珠單抗治療的患者的77.0%和83.0%。
  
  此外，在Ⅲ期KAMILLA試驗(yàn)中，使用T-DM1治療經(jīng)治的HER2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，全部患者的中位無進(jìn)展生存期為7.7個(gè)月，中位總生存期為30.0個(gè)月;腦轉(zhuǎn)移患者的整體緩解率為21.4%，中位無進(jìn)展生存期5.5個(gè)月，中位總生存期18.9個(gè)月。
  
  02)肺癌:緩解率20%~44%
  
  目前應(yīng)用T-DM1治療非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)較少，其中一項(xiàng)針對49例患者的小型試驗(yàn)結(jié)果顯示，在20例ICH 3+的患者中，整體緩解率為20%;另一項(xiàng)針對18例患者的小型試驗(yàn)結(jié)果顯示，整體緩解率為44%。
  
  TROP-2靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物
  
  TROP-2是一個(gè)非常具有潛力的治療性靶標(biāo)，常見于三陰性乳腺癌、尿路上皮癌、小細(xì)胞肺癌等目前靶向治療比較困難的癌癥。其中，TROP-2在三陰性乳腺癌中的檢出率可以高達(dá)90%。
  
  目前，少有一款已經(jīng)獲批上市的TROP-2抑制劑為ADC藥物Sacituzumab Govitecan(Trodelvy)，包括了三陰性乳腺癌和尿路上皮癌兩類適應(yīng)癥。
  
  01、Trodelvy:化療及免疫耐藥患者迎來新選擇
  
  作為正式獲批上市的TROP-2抑制劑，Trodelvy的療效和適應(yīng)癥都非常具有代表性。
  
  01)乳腺癌:生存期11.8個(gè)月,34.3%的患者獲益
  
  根據(jù)Ⅰ/Ⅱ期ASCENT試驗(yàn)的結(jié)果，接受Trodelvy治療的患者，整體緩解率為34.3%(獨(dú)立評審委員會評估結(jié)果)，臨床獲益率為45.4%，中位緩解持續(xù)9.1個(gè)月。
  
  近期公開的Ⅲ期ASCENT驗(yàn)證性試驗(yàn)(NCT0257445)進(jìn)一步支持了這一結(jié)果。根據(jù)已經(jīng)公開的結(jié)果，接受Trodelvy治療的患者中位無進(jìn)展生存期為4.8個(gè)月，中位總生存期為11.8個(gè)月，顯著超過了化療的1.7個(gè)月和6.9個(gè)月;這意味著，Trodelvy治療將患者發(fā)生疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)降低了57%，死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。
  
  除此以外，Trodelvy治療腦轉(zhuǎn)移患者的效果也展現(xiàn)出了一些優(yōu)勢，稍微超過了化療。在61例腦轉(zhuǎn)移患者中，Trodelvy治療的整體緩解率為3%，疾病控制率9%，疾病穩(wěn)定率47%;而接受化療的患者中沒有患者達(dá)到臨床緩解，疾病控制率3%，疾病穩(wěn)定率31%。
  
  Trodelvy治療的腦轉(zhuǎn)移患者，中位無進(jìn)展生存期為2.8個(gè)月，超過了化療的1.6個(gè)月;3個(gè)月時(shí)，Trodelvy治療的患者無進(jìn)展生存率為41.4%，化療患者僅為27.7%;9個(gè)月時(shí)，Trodelvy治療的患者無進(jìn)展生存率為9.0%，化療患者為0。
  
  02)尿路上皮癌:整體緩解率27.7%,緩解持續(xù)7.2個(gè)月
  
  根據(jù)新公開的研究結(jié)果，Trodelvy治療曾經(jīng)接受過鉑類化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療且疾病發(fā)生進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，整體緩解率為27.7%，其中包括了5.4%的完全緩解率和22.3%的部分緩解率;治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.2個(gè)月。
  
  根據(jù)目前公開的研究結(jié)果，患者中位無進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月，中位總生存期為10.5個(gè)月。
  
  HER3靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物
  
  HER3與HER2同屬于HER家族，此外這一蛋白質(zhì)家族中還包括了HER1(即我們熟悉的EGFR)。
  
  目前已經(jīng)投入臨床試驗(yàn)的HER3抑制劑，較大的優(yōu)勢在于，這類藥物對多類機(jī)制的第三代EGFR抑制劑耐藥患者，有非常出色的療效。
  
  01、U3-1402:接受過4種方案治療的患者,疾病控制率仍有70%
  
  在Ⅰ期劑量遞增試驗(yàn)中，納入了至少接受過1種EGFR抑制劑和1種鉑類化療的患者，中位治療線數(shù)達(dá)4線。其中，86%的患者曾經(jīng)接受過奧希替尼治療，90%的患者接受過鉑類化療，40%的患者接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療，47%的患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。
  
  這是一部分非常接近末線的患者，已經(jīng)嘗試過市面上絕大多數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但在接受U3-1402治療時(shí)，仍有25%的患者達(dá)到臨床緩解，45%的患者疾病穩(wěn)定，整體的疾病控制率達(dá)到了70%!
  
  這些患者的緩解持續(xù)時(shí)間同樣比較穩(wěn)定，達(dá)到了6.9個(gè)月。
  
  研究者分析，在這部分受試患者當(dāng)中存在多類耐藥機(jī)制，包括對一代EGFR耐藥的T790M(53%)、MET擴(kuò)增(8%)、HER2突變(4%)、BRAF融合、第三代EGFR抑制劑耐藥的C797S突變、PIK3CA突變等。
  
  我們都知道，以奧希替尼為代表的第三代藥物已經(jīng)是EGFR突變患者目前普遍應(yīng)用的藥物之一。而奧希替尼耐藥后的治療方案，則是下一代藥物必須解決的難題。U3-1402的療效，讓我們看到了一些全新的希望。
  
  c-MET靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物
  
  作為原癌基因，因MET突變或c-MET蛋白質(zhì)過表達(dá)而導(dǎo)致的腫瘤類型非常多，包括肺癌、腎癌、胃癌、食道癌、髓母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌等等。
  
  這類突變的檢出率不高，但治療比較困難，患者對于各類常用藥物的響應(yīng)率較低、獲益時(shí)間短，且這一突變還可能作為包括EGFR、ALK抑制劑等在內(nèi)的多種藥物的耐藥原因存在，造成了許多患者的治療困境。
  
  01、ABBV-399:經(jīng)治患者,緩解率高達(dá)53.8%
  
  在本年度的AACR年會上，一款來自艾伯維(AbbVie)的新型c-MET靶點(diǎn)ADC藥物Telisotuzumab Vedotin(Teliso-v，ABBV-399)公開了其Ⅱ期研究的結(jié)果，在c-MET過表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者的治療中，具有非常出色的潛力。
  
  根據(jù)c-MET表達(dá)水平和EGFR突變情況，研究中納入的患者被分入了多個(gè)隊(duì)列。
  
  在EGFR陰性的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中，ABBV-399治療的整體緩解率為35.1%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為6.9個(gè)月;其中，c-MET高表達(dá)患者的整體緩解率為53.8%，低表達(dá)患者為25.0%。
  
  在EGFR陽性的患者中，整體緩解率為13.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到;研究者指出，達(dá)到了臨床緩解的患者均為c-MET高表達(dá)的患者。
  
  在鱗狀肺癌患者中，整體緩解率為14.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為4.4個(gè)月。
  
  CDH6靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物
  
  對于大部分患者來說，CDH6是一類比較陌生的靶點(diǎn)。CDH6的異常表達(dá)主要見于肝細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌中，也可見于卵巢癌等。
  
  目前，針對這一靶點(diǎn)，有一款A(yù)DC新藥正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。
  
  01、DS-6000:腎細(xì)胞癌及卵巢癌臨床試驗(yàn)進(jìn)行中
  
  這款由美日共同研發(fā)的ADC新藥屬于人源化CDH6 IgG1單克隆抗體，預(yù)計(jì)在即將進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證其安全性及耐受性。我們會密切關(guān)注這一藥物的研究進(jìn)展，并及時(shí)為大家?guī)硇碌馁Y訊。
  
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