新研究發(fā)現(xiàn)冠狀病毒致命弱點
據(jù)《科學》雜志13日在線發(fā)布的一篇論文，來自瑞士蘇黎世理工大學、伯爾尼大學、洛桑大學和來自愛爾蘭的科克大學組成的一支研究團隊找到了包括新冠病毒在內的冠狀病毒的“致命弱點”。研究首次成功揭示了病毒基因組和核糖體在“移碼”過程中的相互作用，發(fā)現(xiàn)病毒對核糖體“移碼”過程存在“精細控制”，這有望促進通過干擾“移碼”過程而抑制病毒復制的藥物的開發(fā)。
病毒需要感染細胞才能復制自己，然后再感染其他細胞，進一步傳染給其他個體。病毒生命周期中的一個重要步驟是使用細胞自身的核糖體來合成其所需的蛋白質。按照這樣的“計劃”，核糖體會根據(jù)病毒RNA基因組中的指令合成新的病毒蛋白質。
對于健康的沒有感染病毒的細胞，核糖體“按部就班”地沿著RNA移動，一次讀取三個RNA字母。該三個字母的代碼定義了附著在生長蛋白質上的相應氨基酸。有時，核糖體不遵循常規(guī)讀取三個字母的步驟，而是會漏掉一兩個RNA字母。核糖體發(fā)生的這種錯位被稱為“移碼”，這會導致核糖體錯誤讀取遺傳密碼。
在健康細胞中發(fā)生“移碼”會導致細胞蛋白功能失調。然而，某些病毒，如冠狀病毒和HIV，依賴“移碼”調節(jié)病毒蛋白的水平。例如，新冠病毒嚴重依賴其RNA折疊引起的“移碼”來合成蛋白。
因此，由于“移碼”對于病毒是必不可少的，任何通過靶向RNA折疊來抑制“移碼”的化合物都可能作為一種治療感染的藥物。然而，迄今還沒有關于病毒RNA如何與核糖體相互作用來促進“移碼”的信息。
通過復雜的生化實驗，研究人員設法在新冠病毒RNA基因組“移碼”位點捕獲了核糖體。然后，通過冷凍電鏡研究發(fā)現(xiàn)，病毒RNA會形成一個假結結構，停留在核糖體mRNA通道的入口處，在mRNA中產(chǎn)生張力并促進“移碼”發(fā)生，而新生的病毒多蛋白與核糖體通道形成明顯的相互作用。也就是說，假結與核糖體之間的相互作用引起了“移碼”的發(fā)生。
以前有研究報道，氟喹諾酮類化合物能抑制新冠病毒和其他冠狀病毒的“移碼”效率。此次研究表明，一種叫做merafloxacin的分子是更好抑制“移碼”過程的化合物。它可將新冠病毒的滴度降低3—4個數(shù)量級，且對細胞沒有毒性。
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