PCSK9（前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型）能參與調節(jié)肝低密度脂蛋白（LDL）受體的生命周期。研究發(fā)現(xiàn)，人體中PCSK9的功能獲得性突變與家族性高膽固醇血癥有關，而PCSK9的功能喪失性突變則會導致LDL膽固醇濃度降低，能預防冠心病，這使得PCSK9成為動脈粥樣硬化性心血管疾病治療中一個十分有吸引力的靶點。
目前已獲批靶向抑制PCSK9的兩款單抗（依洛尤單抗、阿利西尤單抗）和一款siRNA療法（inclisiran）均通過皮下注射給藥。
5月12日，阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals 的研究人員在Science Translational Medicine上發(fā)表了靶向PCSK9的反義寡核苷酸（ASO）療法AZD8233的相關數(shù)據(jù)。研究顯示，在LDL膽固醇升高的人群中，AZD8233一次注射可使PCSK9降低達90％以上，LDL膽固醇較大平均降幅近70%，而且AZD8233口服給藥的可行性也得到了證明。
來源：Science Translational Medicine
AZD8233是1款GalNAc（N-乙酰半乳糖胺） ASO，用于靶向抑制肝細胞內PCSK9 mRNA的翻譯和蛋白合成。
在過表達人PCSK9的轉基因小鼠中，每周皮下注射AZD8233后，研究人員觀察到小鼠血漿PCSK9和LDL膽固醇呈劑量依賴性降低。
AZD8233的4周劑量效應研究（來源：Science Translational Medicine）
在LDL膽固醇升高的人群中，單次皮下注射（12、30和90 mg）AZD8233能有效且劑量依賴性地降低血漿PCSK9濃度。其中，在注射后至少1月內，90 mg 的AZD8233使PCSK9降低達90％以上，LDL膽固醇較大平均降幅為68％。
LDL膽固醇濃度升高人群皮下注射AZD8233后的血漿PCSK9濃度（來源：Science Translational Medicine）
接下來，研究人員探究了AZD8233口服給藥的可行性。口服遞送在ASO開發(fā)中十分具有挑戰(zhàn)性，因為ASO是1種高電荷的親水高分子，腸道通透性較差，因此在口服給藥后，ASO的生物利用度低到可忽略不計。
結合此前的發(fā)現(xiàn)，研究人員將AZD8233與癸酸鈉（一種瞬時滲透增強劑）一起制成片劑，通過在大鼠、狗、猴中進行的3項研究證明了口服AZD8233的可行性。
AZD8233在實驗狗肝臟（靶器官）的生物利用度為7％，比血漿生物利用度高約5倍，而且口服AZD8233降低了健康猴子的血漿PCSK9（> 50%）和LDL膽固醇（45%-50％）。
在大鼠、狗、猴中進行的AZD8233片劑口服實驗
值得一提的是，口服給藥改善了AZD8233向肝細胞的遞送，充分利用了腸道吸收后肝臟的首過效應，而且AZD8233在血漿和腎臟的低生物利用度表明口服減少了藥物對肝外器官/組織的暴露。
總的來說，AZD8233是1款高效的PCSK9靶向抑制劑，而且口服可行性的證明為PCSK9抑制劑的開發(fā)帶來了新的機會，這種方便無創(chuàng)的替代方法將可能改善患者的依從性和治療效果。
參考資料：
[1] Peter Gennemark et al. An oral antisense oligonucleotide for PCSK9 inhibition. Science Translational Medicine (2021)
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