胰腺癌新靶點SLC7A11：突破胰腺癌防御堡壘“潛力軍”
眾所周知，胰腺癌的治療很困難，因為腫瘤周圍有密集的纖維化組織，這些組織就像一個“堡壘”，阻礙了化療藥物的遞送。過去40年來，胰腺癌的生存率幾乎沒有改善，如果不立即采取行動，預(yù)計到2025年，它將成為世界第二大癌癥殺手。
近期，新南威爾士大學(xué)的醫(yī)學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)了一種方法，既能打擊胰腺癌細(xì)胞，又能破壞那些阻礙治療有效進(jìn)行的細(xì)胞。他們的臨床前研究已經(jīng)進(jìn)行了10年，接下來即將開展人體臨床試驗，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會的Cancer Research上。
來源：Cancer Research
領(lǐng)導(dǎo)這項研究的新南威爾士大學(xué)Phoebe Phillips副教授說：“胰腺癌周圍的纖維化組織是由關(guān)鍵的‘輔助細(xì)胞’，也被稱為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblast, CAF ）產(chǎn)生的，癌細(xì)胞招募這些CAF來支持它們的生長和擴(kuò)散。然而，這些輔助細(xì)胞在當(dāng)前的治療策略中被忽視了。我們的方法同時打擊腫瘤細(xì)胞和CAF，因此是克服疾病侵襲性和耐藥性的理想方法?！?/span>
在這篇文章中，研究小組展示了他們通過靶向一種被稱為SLC7A11的轉(zhuǎn)運蛋白來重組CAF代謝的新方法，它能切斷細(xì)胞的促瘤活性，減少它們產(chǎn)生的纖維組織。
SLC7A11為溶質(zhì)載體家族成員之一，該基因編碼胱氨酸/谷氨酸反轉(zhuǎn)運體Xc-系統(tǒng)的輕鏈亞基 SLC7A11（又稱 xCT）。通過介導(dǎo)胱氨酸攝取和谷氨酸釋放促進(jìn)谷胱甘肽的合成，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激，維持細(xì)胞的氧化還原平衡，阻止脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。SLC7A11在多種惡性腫瘤中過表達(dá)，與乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌等惡性腫瘤的生長、預(yù)后、轉(zhuǎn)移和治療密切相關(guān)。
“我們發(fā)現(xiàn)在胰腺癌小鼠模型上去除SLC7A11可以直接殺死胰腺癌細(xì)胞，減少腫瘤細(xì)胞在全身的擴(kuò)散，并能減少纖維組織堡壘?！痹撗芯康淖髡逩eorge Sharbeen博士說道。
綜合模型，深入研究
SLC7A11先前在胰腺癌細(xì)胞中已有研究，并被確定為胰腺癌細(xì)胞的潛在靶點，但這是一個表明它在腫瘤輔助細(xì)胞中也起關(guān)鍵作用的研究?！皳Q句話說，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的‘雙細(xì)胞’治療靶點，它既能對付腫瘤細(xì)胞，也能對付腫瘤細(xì)胞的助手，克服了目前標(biāo)準(zhǔn)化療的局限性?！毖芯咳藛T說道。
研究小組使用了幾種互補(bǔ)的模型來提高他們發(fā)現(xiàn)的臨床轉(zhuǎn)化性，包括患者來源的胰腺癌細(xì)胞系和輔助細(xì)胞、包含人胰腺腫瘤組織移植模型的3D模型，以及多個胰腺癌小鼠模型。
首先，研究表明了SLC7A11在人胰腺癌CAF（而非腫瘤細(xì)胞）中的高表達(dá)，是總生存率低的獨立預(yù)后因素。
為了評估SLC7A11在CAF中的功能，研究人員使用siRNA和兩種藥物抑制劑【柳氮磺吡啶（SSZ）及Erastin】來抑制SLC7A11。結(jié)果顯示無論表達(dá)水平如何，SLC7A11在CAF中都是功能必需的。抑制CAF中的SLC7A11減少了CAF增生。
此外，抑制SLC7A11還讓胰腺癌細(xì)胞對氧化應(yīng)激和鐵死亡（一種由脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)且依賴于細(xì)胞內(nèi)鐵元素的獨特細(xì)胞死亡形式）更為敏感。CAF中穩(wěn)定的SLC7A11敲除降低了氧化應(yīng)激下的細(xì)胞活力（下圖N），增加了鐵死亡（如谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，下圖O）。
來源：Cancer Research
接著，為了確定CAF中SLC7A11的抑制是否影響其支持PDAC細(xì)胞生長的能力，研究人員又進(jìn)行了體外3D共培養(yǎng)實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨CAF或兩種細(xì)胞中SLC7A11的敲除比單獨胰腺癌細(xì)胞中SLC7A11敲除更能有效地抑制球體生長。
以上數(shù)據(jù)提示，CAF的存在可能會影響SLC7A11抑制在體內(nèi)的作用，兩個胰腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型被進(jìn)一步用于評估SLC7A11基因消融的影響。實驗結(jié)果與體外實驗數(shù)據(jù)一致：僅胰腺癌細(xì)胞中SLC7A11的基因消融對腫瘤生長沒有影響，SLC7A11在人胰腺癌細(xì)胞以及CAF中的穩(wěn)定敲除是減少腫瘤生長、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和纖維化所必需的。
老藥新用，加快臨床轉(zhuǎn)化
Phillips 副教授說：“接下來，我們將利用一種已知能有效抑制SLC7A11的抗關(guān)節(jié)炎藥物——柳氮磺吡啶，用于治療具有高SLC7A11水平腫瘤的胰腺癌患者（超一半的患者都有這種情況）。它具有改善治療應(yīng)答的潛力，并提高這些患者的生存率。”
他表示，使用一種批準(zhǔn)的藥物，能夠更快地將其投入臨床，而不用從零開始進(jìn)行藥物開發(fā)。
“除了使用‘老藥’，我們還利用與新南威爾士大學(xué)教授Cyrille Boyer和昆士蘭大學(xué)教授Thomas Davis進(jìn)行多學(xué)科合作開發(fā)的尖端納米藥物，提供抑制SLC7A11的基因療法。這種療法是有優(yōu)勢的，因為我們的納米藥物很小，能夠穿透胰腺癌的纖維組織堡壘。”該研究的共同一作Joshua McCarroll 副教授說。
總之，這項發(fā)現(xiàn)為Phillips副教授和David Goldstein教授領(lǐng)導(dǎo)的臨床試驗打下基礎(chǔ)。除了臨床試驗之外，研究小組還希望評估他們的方法是如何干擾腫瘤細(xì)胞和輔助細(xì)胞之間的營養(yǎng)物質(zhì)交換的，并希望找到理想的藥物能與他們的治療方法相結(jié)合，以增強(qiáng)抗腫瘤的效果。
胰腺癌是一種致死率很高的疾病，只有十分之一的患者能存活五年以上。“顯然，我們需要改進(jìn)治療方法來扭轉(zhuǎn)這些令人沮喪的統(tǒng)計數(shù)字，希望我們研究結(jié)果的臨床轉(zhuǎn)化能增加胰腺癌幸存者的數(shù)量?！盤hillips副教授總結(jié)道。
參考資料：
1# How to attack the 'fortress' surrounding pancreatic cancer tumors（來源：Medical press）
2# George Sharbeen et al. Cancer-associated fibroblasts inpancreatic ductal adenocarcinoma determine response to SLC7A11 inhibition. Cancer Research. (2021)
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