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  三聯(lián)方案治療結(jié)直腸癌：雙免疫與EGFR靶向雙管齊下
  
  2021-05-24 來源：全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)
  
  結(jié)直腸癌聯(lián)合治療,三聯(lián)治療方案雙免疫聯(lián)合靶向EGFR治療效果如何呢
  
  我們常說，靶向治療和免疫治療是癌癥精準(zhǔn)治療的“兩大支柱”，共同撐起了晚期癌癥患者的生存期的“天花板”。
  
  而隨著靶向治療和免疫治療研究的深入，越來越多的“靶向+免疫”，以及“雙免疫”(比如納武單抗+伊匹木單抗)和少部分“雙靶向”(比如曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)方案的效果在臨床實(shí)踐中得到了認(rèn)可。其中，“免疫+靶向”的方案應(yīng)用較為廣泛、研究較多。
  
  但目前為止，常見的“免疫+靶向”方案，其實(shí)大都屬于“免疫+抗血管生成”方案。大部分作為搭檔的靶向治療藥物，都是VEGF/VEGFR抑制劑這一類特殊的“抗血管生成抑制劑”，我們極少見到其它靶點(diǎn)的靶向治療藥物參與其中。
  
  是免疫治療與其它類型的靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用效果不佳嗎?還是因?yàn)檫@些復(fù)雜的組合會造成更加嚴(yán)峻的安全性風(fēng)險、或者風(fēng)險與療效的獲益不如單獨(dú)的免疫或靶向治療方案?
  
  就在近期，一項(xiàng)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武單抗、伊匹木單抗和EGFR抑制劑帕尼單抗三聯(lián)方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)公開了新研究結(jié)果，針對上述問題，給出了一個初步的答案。
  
  三聯(lián)方案治療,中位總生存期27個月
  
  作為一種新方案的嘗試，兩個階段的Ⅱ期LCCC1632研究(NCT03442569)共納入了50例患者。這些患者均為微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)患者，且不存在RAS(包括KRAS和NRAS)或BRAF突變，同時已經(jīng)接受過1~2種前線方案治療，但未接受過EGFR抑制劑或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。
  
  其中49例患者能夠在影像學(xué)檢測中觀察到足夠清晰的病灶組織，疾病可評估。在治療第12周時，這些患者中有35%達(dá)到了臨床緩解，43%的患者疾病控制穩(wěn)定，22%的患者疾病進(jìn)展。
  
  三聯(lián)方案治療結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)
  
  整體來說，49例接受治療的患者整體緩解率為41%，此外還有39%的患者保持疾病穩(wěn)定，20%的患者疾病進(jìn)展。
  
  患者的中位無進(jìn)展生存期為5.7個月，即至5.7個月時，有一半的患者保持無進(jìn)展生存;目前的中位總生存期為27個月，但數(shù)據(jù)尚不成熟，仍有大部分受試患者存活，未來還有進(jìn)一步延長的可能。
  
  在安全性方面，常見的3~5級治療相關(guān)不良事件包括低鎂血癥(11%)、皮疹痤瘡(11%)、脂肪酶升高(9%)和淀粉酶升高(7%)，此外，分別有5%的患者發(fā)生了丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹瀉、低磷血癥或斑丘疹。
  
  帕尼單抗:結(jié)直腸癌的關(guān)鍵性"克星"
  
  帕尼單抗屬于EGFR(HER1，ERBB1)抑制劑，在結(jié)直腸癌的治療史上算是一款“老藥”，早于2006年獲批用于EGFR突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。這也是一款將KRAS作為預(yù)測療效的生物標(biāo)志物的單克隆抗體，將KRAS陰性作為一條硬性指標(biāo)寫入了適應(yīng)癥當(dāng)中。
  
  2017年，帕尼單抗再次擴(kuò)展適應(yīng)癥，與FOLFOX化療方案聯(lián)合用于RAS陰性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療。從此，帕尼單抗的應(yīng)用不再局限于EGFR突變，而是拓展到了除RAS(尤其是KRAS、NRAS)突變以外的各類型結(jié)直腸癌患者中。
  
  在Ⅲ期PRIME研究的RAS陰性患者亞組中，接受帕尼單抗+FOLFOX治療的患者中位無進(jìn)展生存期為10.1個月，中位總生存期為25.8個月，均顯著超過了僅接受FOLFOX治療患者的20.2個月和7.9個月。
  
  即使是僅考慮KRAS陰性患者，帕尼單抗同樣顯著延長了患者的生存期。接受帕尼單抗+FOLFOX治療的患者中位無進(jìn)展生存期為9.6個月，中位總生存期為23.8個月，均顯著超過了僅接受FOLFOX治療患者的19.4個月和8.0個月。
  
  可以看出，除了難以治療KRAS突變陽性的患者，帕尼單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中潛力非凡。
  
  O+Y:結(jié)直腸癌治療的另一個希望
  
  納武單抗+伊匹木單抗(“O+Y”)的雙免疫聯(lián)合方案于2018年7月獲批了結(jié)直腸癌適應(yīng)癥，主要用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(dMMR)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
  
  根據(jù)Checkmate 142試驗(yàn)的結(jié)果，接受“O+Y”治療的結(jié)直腸癌患者，整體緩解率高達(dá)54.6%，疾病控制率85%;患者1年無進(jìn)展生存率71%，1年總生存率高達(dá)85%。
  
  這一療效可以說是非常振奮人心的，但MSI-H和dMMR的限制條件也將大量的患者“擋在了門外”。如何拓展這種療法的適應(yīng)癥，或者說，如何找到一個合適的“搭檔”，合力推開這扇限制的“門”，成了研究者們的新研究重點(diǎn)。
  
  免疫+靶向:"老"藥開新"花"
  
  對于癌癥的治療來說，免疫和靶向就像是“兩條腿”，只有默契配合、齊頭并進(jìn)，才能讓患者的抗癌之路走得更穩(wěn)、更遠(yuǎn)。
  
  免疫與靶向聯(lián)合的方案是目前新型研究的一大主流方向。但縱觀各類免疫+靶向的臨床試驗(yàn)，參與其中的通常都是一類比較特殊的靶向治療藥物——抗血管生成抑制劑。
  
  這類靶向治療藥物通過抑制VEGF/VEGFR的功能來限制新血管的生成，從而破解腫瘤病灶增長以及癌細(xì)胞復(fù)制時“私自”合成新血管的過程、以限制其生長，或通過破壞癌細(xì)胞的養(yǎng)分供給來達(dá)到抗癌的效果。這類藥物的應(yīng)用非常廣泛，且已經(jīng)在多種臨床試驗(yàn)中被證實(shí)能夠與免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮良好的協(xié)同作用，提高療效。
  
  但免疫檢查點(diǎn)抑制劑與像帕尼單抗一樣的其它靶點(diǎn)的靶向治療藥物聯(lián)合的臨床試驗(yàn)卻是鳳毛麟角，雙免疫療法與非抗血管類靶向藥物的聯(lián)合更是罕見。
  
  此次“O+Y”+帕尼單抗的成功，為“不限突變”的抗癌方案開辟了一個全新的思路。帕尼單抗的加入使“O+Y”同樣可以在治療微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)的患者中發(fā)揮非常出色的治療效果;“O+Y”的組合又有望使帕尼單抗方案的療效登上一個新的臺階。
  
  不難想象，在未來的研究中，會有更多類型的靶向治療藥物參與到各類聯(lián)合治療方案中，“老”藥開新“花”，進(jìn)一步提升療效，讓癌癥患者長期生存的愿望成真。我們期待更多的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目落地，讓患者們獲得更多的選擇機(jī)會。
  
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