創(chuàng)新靶向藥有望破解卵巢癌耐藥復(fù)發(fā)，緩解率達(dá)70%
近日，F(xiàn)DA授予了創(chuàng)新小分子RAF / MEK抑制劑VS-6766突破性療法認(rèn)定，與FAK抑制劑Defactinib聯(lián)用，用于治療既往接受過1次或多次治療(包括含鉑化療)的復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌(LSOGC)患者，無論其KRAS狀況如何。
早期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：聯(lián)合療法在KRAS突變型腫瘤患者中的ORR為70%，在KRAS野生型腫瘤患者的ORR為44%。
這種卵巢癌，復(fù)發(fā)率極高!
低級別漿液性卵巢癌(LGSOC)是一種復(fù)發(fā)性、化療耐藥的癌癥，死亡率很高。它約占漿液性卵巢癌的5-10%，占所有卵巢癌的6-8%。
全球約8萬人確診LGSOC，常出現(xiàn)在45-55歲的女性中。該病的中位生存期約為10年，隨著疾病進(jìn)展，85%的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且需要忍受嚴(yán)重的疼痛和并發(fā)癥。
目前，該疾病的標(biāo)準(zhǔn)療法是化療，但是化療的應(yīng)答率較低，且耐受性不好。因此，患者需要更好的治療方案。
好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療專家邁克爾·卡斯特羅博士(Michael Castro, MD，曾多年獲評“美國醫(yī)生”)介紹：
大多數(shù)低級別漿液性卵巢癌是由RAS通路驅(qū)動的。RAS基因是存在較為廣泛的致癌性突變基因之一，這個(gè)基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，是目前尚無靶向藥物的癌基因，也是研究的重點(diǎn)。其中KRAS突變?yōu)槌Ｒ姡s占85%。
卡斯特羅博士指出，KRAS以往被認(rèn)為是一種“無法成藥”的致癌基因，目前尚無靶向藥物獲批，被稱為“難攻克的靶點(diǎn)”。但近年來，KRAS直接抑制劑和下游通路抑制劑的研究已取得重大突破，有望改善KRAS突變患者的預(yù)后和生存率。
KRAS靶向療法在肺癌和胰腺癌領(lǐng)域已取得重大進(jìn)展，而今在卵巢癌領(lǐng)域，KRAS下游通路靶向藥也取得了新的突破，值得期待。
“一箭雙雕”的RAF / MEK抑制劑VS-6766
RAS作為常見的突變致癌基因，約在30%的人類癌癥中發(fā)生。這些癌癥具有典型的高侵襲性和復(fù)發(fā)性，且通過RAS通路發(fā)送信號命令。
不過，在癌細(xì)胞往往十分“狡猾”，“此路不通”時(shí)就會尋找其他出路。而抑制RAS信號通路可能導(dǎo)致細(xì)胞激活FAK介導(dǎo)的信號通路，從而導(dǎo)致RAS靶向藥耐藥性。
而VS-6766是一種新型的RAF/MEK雙信號通路抑制劑，在阻斷MEK激酶活性的同時(shí)，并阻斷了RAF磷酸化MEK的能力。借助這一獨(dú)特的雙重作用機(jī)制，VS-6766可以在單一藥物中垂直抑制RAS通路。
而Defactinib能特異性抑制FAK和相關(guān)蛋白激酶PYK2的活性。兩藥聯(lián)用，可以更全面地抑制癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。
借助雙重RAF / MEK抑制劑，有望使得更多KRAS突變的患者從靶向治療中受益。
總緩解率70%，卵巢癌耐藥復(fù)發(fā)有望破解!
在去年第二屆RAS靶向藥物開發(fā)峰會上提交的早期數(shù)據(jù)顯示：
◆ 在17例LGSOC患者中，聯(lián)合治療方案的ORR為41%，均是部分緩解。而在9名KRAS G12V突變的患者中，ORR為56%。
◆ 而FDA的這一突破性療法認(rèn)定是基于一項(xiàng)正在進(jìn)行的1/2期FRAME研究，評估了VS-6766和Defactinib聯(lián)合用藥，在LGSOC、KRAS突變NSCLC和結(jié)直腸癌患者中的療效和安全性。
早期結(jié)果顯示：
在21例可評估的低級別漿液性卵巢癌患者中，聯(lián)合療法的總緩解率達(dá)到了52%。
其中，10例KRAS突變患者的ORR為70%，9例KRAS野生型患者ORR為44%。
此外，部分患者已接受治療超過一年，表明該療法具備作為長期治療方案的潛力。且該聯(lián)合療法的試驗(yàn)不良反應(yīng)均可逆，安全性和耐受性良好。
目前，這一臨床試驗(yàn)還在包括胰腺癌、KRAS突變型子宮內(nèi)膜癌和非小細(xì)胞肺癌以及轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者中驗(yàn)證其療效。
VS-6766聯(lián)合療法在LGSOC患者中產(chǎn)生了強(qiáng)大且持久的緩解，期待該藥能早日獲批，造福更多難治性實(shí)體腫瘤患者。
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