前列腺是男性生殖系統(tǒng)的一部分，大約有九分之一的男性在一生中會患上前列腺癌。一些侵襲性前列腺癌的癌細(xì)胞會迅速轉(zhuǎn)移，骨骼和淋巴結(jié)是常見的擴散部位。
雄激素受體（AR）抑制劑恩扎盧胺是一種用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌護理的標(biāo)準(zhǔn)激素療法，雖然恩扎盧胺在治療初期對轉(zhuǎn)移性前列腺癌有效，但大部分患者會對療法產(chǎn)生耐藥性（即發(fā)展為去勢抵抗前列腺癌），從而導(dǎo)致疾病死亡率增加。這是由于雄激素受體被抑制后，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)而利用糖皮質(zhì)激素受體（GR）獲取發(fā)展動力。
5月26日，在一項發(fā)表于Science Translational Medicine上的新研究中，克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的研究人員在探究糖皮質(zhì)激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的耐藥機制時發(fā)現(xiàn)了一個新靶點：H6PD，抑制H6PD蛋白可顯著縮小腫瘤體積，并改善具有耐藥性的前列腺癌小鼠模型的存活率。
此前的研究發(fā)現(xiàn)，耐藥性腫瘤中的11β-羥基類固醇脫氫酶-2（11β-HSD2）的表達(dá)減少。11β-HSD2是一種氧化酶，可使具有生物活性的糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇）失活（11β-OH → 11-keto）。
11β-HSD2的替代性同工酶11β-HSD1的作用與11β-HSD2相反，11β-HSD1是還原性的。在恩扎盧胺耐藥的前列腺癌中，11β-HSD2表達(dá)的缺失使得平衡朝著11β-HSD1和還原方向偏移，而11β-HSD1表達(dá)沒有任何變化，這增加了皮質(zhì)醇的含量，增強了腫瘤對恩扎盧胺的耐藥性。
前列腺癌組織中的皮質(zhì)醇調(diào)節(jié)（來源：Science Translational Medicine）
11β-HSD1與6磷酸己糖脫氫酶（H6PD）的相互作用驅(qū)動11β還原，因此研究人員假設(shè)阻斷H6PD可以恢復(fù)糖皮質(zhì)激素代謝的氧化方向，使腫瘤糖皮質(zhì)激素濃度正常化并逆轉(zhuǎn)恩扎盧胺耐藥性。
在人腫瘤組織和細(xì)胞系中，研究人員觀察到恩扎盧胺的治療會誘導(dǎo)6磷酸己糖脫氫酶（H6PD）的表達(dá)發(fā)生上調(diào)。
H6PD和H6PD對恩扎盧胺耐藥性的糖皮質(zhì)激素代謝調(diào)節(jié)（來源：Science Translational Medicine）
敲除H6PD顯著增強了恩扎盧胺對腫瘤生長的抑制作用，恢復(fù)了恩扎盧胺誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素代謝失常，而且在沒有恩扎盧胺治療的情況下，H6PD的缺失對腫瘤的生長或進展沒有影響。
H6PD缺失對小鼠異種移植模型的恩扎盧胺治療敏感性和腫瘤皮質(zhì)酮濃度的影響（來源：Science Translational Medicine）
鑒于H6PD暫無相關(guān)靶向藥物，研究人員使用PARP抑制劑魯卡帕尼進行H6PD靶向抑制（魯卡帕尼的次要靶點是H6PD），證明了魯卡帕尼可以特異性結(jié)合并抑制H6PD的活性。
在去勢抵抗前列腺癌異種移植模型中，與單獨使用恩扎盧胺和魯卡帕尼相比，魯卡帕尼聯(lián)合恩扎盧胺可使腫瘤體積顯著減小，無進展生存期更長。
H6PD的藥理抑制及這種抑制對恩扎盧胺耐藥性的影響（來源：Science Translational Medicine）
雖然魯卡帕尼可以抑制H6PD，但必須進行臨床研究確定魯卡帕尼對男性前列腺癌的糖皮質(zhì)激素代謝和對恩扎盧胺應(yīng)答的影響，臨床上可能需要更有效的H6PD抑制劑。
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