腦膠質(zhì)瘤是指起源于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，約占腦部腫瘤的45%。
世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將腦膠質(zhì)瘤分為Ⅰ-Ⅳ級，Ⅰ/Ⅱ級為低級別腦膠質(zhì)瘤，Ⅲ/Ⅳ級為高級別腦膠質(zhì)瘤。我國腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5-8/10萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。
在美國和歐盟，每年大約診斷出 11,000 名低級別腦膠質(zhì)瘤患者，大約80％的患者患有IDH突變。
IDH（異檸檬酸脫氫酶）是腦膠質(zhì)瘤中常見的分子病理標(biāo)記物。IDH已經(jīng)被列入NCCN指南以及中國腦膠質(zhì)瘤指南中，指南明確指出，IDH1/2是腦膠質(zhì)瘤分子分型的重要分子指標(biāo)，對腦膠質(zhì)瘤的個體化治療及臨床預(yù)后判斷具有重要意義。
日前，在2019年神經(jīng)腫瘤學(xué)年會（SNO）上，Agios公司公布了一項正在進行的兩個隊列圍手術(shù)期研究數(shù)據(jù)：單藥 Iivosidenib（TIBSOVO®）或 Vorasidenib 在IDH1突變陽性低級別腦膠質(zhì)瘤患者的新藥效學(xué)和應(yīng)答數(shù)據(jù)（NCT03343197）。
– 初步療效數(shù)據(jù)顯示，Iivosidenib 和 Vorasidenib 術(shù)后總體有效率 均為31%；
– Iivosidenib 和 Vorasidenib 在所有試驗劑量切除的 IDH1突變型膠質(zhì)瘤中顯示2-羥戊二酸（2-HG）抑制率 大于90%；
– Iivosidenib 和 Vorasidenib 的疾病控制率分別為 95％ 和 90％；
– Iivosidenib和 Vorasidenib 在所有劑量試驗中均表現(xiàn)出 良好的安全性；
– Vorasidenib在具有IDH突變的2級非增強神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的 3期INDIGO 研究即在年底前啟動。
1 關(guān)于 Iivosidenib 和 Vorasidenib
Iivosidenib：Agios 公司生產(chǎn)的 IDH1抑制劑，商品名Tibsovo®，曾用名AG-120；于2018年7月21日，被美國FDA批準(zhǔn)用于治療IDH1突變的成人復(fù)發(fā)/難治性急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）。
Vorasidenib：Celgene 與 Agios 共同研發(fā)的一款廣譜的具有腦滲透性的IDH1/IDH2抑制劑，它能同時抑制IDH1m和IDH2m，曾用名AG-881。Vorasidenib是一種研究性，口服，選擇性異檸檬酸脫氫酶-1/2（IDH1/2）抑制劑，旨在增強腦穿透性，并選擇用于IDH突變體低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
02 關(guān)于IDH1突變及IDH1抑制劑原理
IDH1基因編碼異檸檬酸脫氫酶1，催化異檸檬酸氧化脫羧成ɑ-酮戊二酸（α-KG） ，IDH1是人類癌癥中代謝基因（metabolic genes）發(fā)生突變頻率較高的，并干擾細(xì)胞新陳代謝和表觀遺傳調(diào)控，從而促進腫瘤發(fā)生。
IDH1突變，不僅失去了原有正常的催化功能，還獲得了一個新的催化功能，能催化酮戊二酸到羥基戊二酸（2-HG）的轉(zhuǎn)化。而2-HG抑制一些表觀遺傳氧化酶，造成基因表達異常而誘發(fā)癌癥發(fā)生。IDH1抑制劑通過減少羥基戊二酸（2-HG）的異常生成，導(dǎo)致惡性細(xì)胞分化。如檢測到IDH1突變，患者可能有資格接受 TIBSOVO® 或 Vorasidenib 治療。
03 IDH1m低級別腦膠質(zhì)瘤的兩隊列研究數(shù)據(jù)
數(shù)據(jù)截至2019年7月26日，共有49例患者在手術(shù)前被隨機分配，還有39例仍在接受治療。Vorasidenib的所有劑量術(shù)后中位持續(xù)時間為 5.42個月（0.9-13.5），Ivosidenib為 6.93個月（1.0-13.2）。每個隊列中各組的基線特征相似。
療效數(shù)據(jù)
42例接受 Vorasidenib（n = 21）和 Ivosidenib（n = 21）療效可評估的患者數(shù)據(jù)顯示：
– 術(shù)后接受 50 mg Vorasidenib 治療的患者中，有4例（31％）達到了客觀的腫瘤緩解，包括2例部分緩解（PR）和2例輕微緩解（RANO-LGG）；
– 術(shù)后接受 500mg Ivosidenib 治療的患者中，也有4例（31％）達到了客觀的腫瘤緩解，包括2例部分緩解（PR）和2例輕微緩解（RANO-LGG）；
– 此外，分別有15例和16例患者接受 Vorasidenib 和 Ivosidenib 治療達到疾病穩(wěn)定，因此 Vorasidenib 和 Ivosidenib 的疾病控制率分別為 90％ 和 95％；
– Vorasidenib 和 Ivosidenib被證明具有腦滲透性，相較于未處理的樣本來說，50 mg Vorasidenib 和 500mg Ivosidenib 對 2-HG 的抑制率分別為 92.6％ 和91.1％。
根據(jù)圍手術(shù)期研究的兩個隊列的數(shù)據(jù)，有進一步的證據(jù)表明，Vorasidenib 具有出色的腦穿透能力，并能抑制IDH1突變型膠質(zhì)瘤中2-羥戊二酸（2-HG）。
現(xiàn)在已經(jīng)證明了 Vorasidenib 的腦穿透能力，強大的 2-HG 抑制能力和令人鼓舞的疾病控制率，為IDH1突變型低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者帶來治療的希望，并且有望在今年年底開始下一階段的 III期 INDIGO研究。（III期 INDIGO 研究將對366名IDH突變2級非增強型神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者進行 1:1 雙盲隨機分配，以50 mg Vorasidenib每天一次或安慰劑進行評估）
04 IDH1m才能使用IDH1抑制劑？
IDH1抑制劑（靶向藥），顧名思義就是針對IDH1突變的靶向藥，所以使用之前，需要先檢測IDH1突變狀態(tài)，檢測出有IDH1突變的低級別腦膠質(zhì)瘤患者，使用 Vorasidenib 和 Ivosidenib 治療或是比較好的選擇，當(dāng)然，需要注意的是，Vorasidenib 和 Ivosidenib 在任何國家都未被批準(zhǔn)用于治療低級別腦膠質(zhì)瘤患者。
*美國FDA批準(zhǔn)了雅培的 RealTime IDH1 Assay 伴隨診斷試劑盒，輔助AML患者考慮使用 Ivosidenib 進行治療；
中國NMPA批準(zhǔn)了泛生子的人IDH1基因突變檢測試劑盒（PCR-熒光探針法），用于定性檢測膠質(zhì)瘤患者的中性甲醛固定、石蠟包埋的膠質(zhì)瘤組織樣本的IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）基因突變（R132HCGT>CAT）。
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