先前的研究已證明，ASXL1是包括白血病在內(nèi)的髓系惡性腫瘤中常發(fā)生突變的基因之一，與不良的臨床結(jié)果相關(guān)。該基因編碼 BAP1復(fù)合物的核心成分——一種核蛋白。然而，引起ASXL1突變進而改變BAP1活性并驅(qū)動這些疾病發(fā)展的分子機制仍有待研究，且先前關(guān)于ASXL1突變在調(diào)節(jié)BAP1復(fù)合物功能中的作用研究也仍不清楚。
近期，發(fā)表在Nature Cancer雜志上的一項研究顯示，來自西北大學(xué)的科學(xué)家們已經(jīng)確定了ASXL1突變參與白血病發(fā)病的分子機制。研究結(jié)果還表明，使用小分子抑制劑阻斷BAP1復(fù)合物可能是一種有希望的白血病靶向治療方法。
文章作者、生物化學(xué)與分子遺傳學(xué)助理教授Lu Wang博士說：“這是有利于ASXL1突變白血病患者治療的抑制劑?！?/span>
在這項研究中，科學(xué)家們首先通過開發(fā)新的抗體來識別具有癌癥特異性突變的ASXL1，他們證明ASXL1的突變實際上編碼功能獲得型蛋白質(zhì)。具體來說，突變的ASXL1蛋白形成一個短肽，與BAP1復(fù)合物結(jié)合，增強和穩(wěn)定BAP1復(fù)合物，激活基因表達(dá)，促進白血病的發(fā)展。
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究小組與西北大學(xué)細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)教授Milan Mrksich博士領(lǐng)導(dǎo)的團隊合作，進行了30 000多個小分子候選物高通量篩選，并確定了一個first-in-class的小分子抑制劑，命名為iBAP，它能夠在體外和體內(nèi)有效抑制BAP1的活性。
iBAP的結(jié)構(gòu)和Ub-AMC（泛素水解酶的熒光底物，在與識別泛素的蛋白酶如BAP1共培養(yǎng)后，AMC被釋放，并且熒光的增加可被測量）為底物的iBAP體外IC50。（來源：Nature Cancer）
在體外實驗中，已知許多白血病相關(guān)的信號通路和基因，如HMGN5、STAT5A、HOXA11、TWIST1和MBD2是突變ASXL1的直接轉(zhuǎn)錄靶點。其中，ASXL1是控制造血細(xì)胞HOXA基因表達(dá)的主要因子，在人類白血病細(xì)胞中，ASXL1突變被證實能激活HOXA簇基因并促進髓系轉(zhuǎn)化。而iBAP治療可逆轉(zhuǎn)基因表達(dá)變化（下圖），同時與這些通路無關(guān)的基因不受iBAP治療的影響。
經(jīng)二甲基亞砜或iBAP處理的THP1-ASXL1-WT和THP1-ASXL1- Y591fs細(xì)胞中HMGN5、STAT5A、HOXA11、TWIST1和MBD2基因表達(dá)水平的代表性軌跡。（來源：Nature Cancer）
體內(nèi)實驗顯示，通過將抑制劑應(yīng)用于ASXL1突變的異種移植小鼠模型，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)阻斷BAP1活性可降低因ASXL1突變而上調(diào)的基因表達(dá)，抑制腫瘤進展。
來源：Nature Cancer
值得一提的是，ASXL1突變并不是白血病發(fā)生的少有驅(qū)動因素。以BAP1–ASXL1軸為靶點的iBAP與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能對白血病患者有協(xié)同作用?？傊?，這項工作揭示了突變ASXL1如何在白血病中發(fā)揮作用，并提供了BAP1抑制劑的核心結(jié)構(gòu)，可以作為未來優(yōu)化的先導(dǎo)化合物。
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