胰腺癌的精準(zhǔn)治療，這些研究進(jìn)展值得收藏了解?。ㄒ唬?/strong>
胰腺癌惡性程度高，早期診斷困難，療效差，病死率高，是全世界第3大癌癥死亡原因。近年來，受益于聯(lián)合化療和新輔助治療進(jìn)展，胰腺癌病人預(yù)后得到改善，但胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用與其他腫瘤比較進(jìn)展緩慢。綜合國內(nèi)外前沿研究，深入闡述胰腺癌基于單基因和組學(xué)分子分型、微創(chuàng)液體活組織病理學(xué)檢查監(jiān)測胰腺癌進(jìn)展并指導(dǎo)治療、胰腺癌靶向和免疫治療等胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新進(jìn)展與挑戰(zhàn)，以期推進(jìn)胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。
胰腺癌是全世界第3大癌癥死亡原因。有文獻(xiàn)報道預(yù)計2030年胰腺癌將成為第2大常見癌癥死亡原因。據(jù)全世界腫瘤流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2018年全世界胰腺癌新發(fā)病例為458 918例，死亡病例為432 242例，分別占新發(fā)癌癥病例的2.5%和死亡病例的4.5%。由于胰腺癌早期癥狀不典型且侵襲力強(qiáng)，大多數(shù)胰腺癌病人診斷時已處于局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅有約20%的病人在診斷時具備行根治術(shù)條件。
雖然FOLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合Alb結(jié)合型紫杉醇等化療方案使胰腺癌的綜合治療效果獲得突破，但由于胰腺癌自身的異質(zhì)性，病人獲益仍然有限。因此，如何實(shí)現(xiàn)胰腺癌的精準(zhǔn)診斷與治療，是目前臨床和基礎(chǔ)研究共同的熱點(diǎn)與難點(diǎn)問題。筆者綜合國內(nèi)外前沿研究，深入闡述胰腺癌基于單基因和組學(xué)分子分型、微創(chuàng)液體活組織病理學(xué)檢查監(jiān)測胰腺癌進(jìn)展并指導(dǎo)治療、胰腺癌靶向和免疫治療等胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新進(jìn)展與挑戰(zhàn)，以期推進(jìn)胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。
一、胰腺癌分子分型及其臨床應(yīng)用
近10年來，基因測序技術(shù)（特別是新一代測序技術(shù)）揭示了胰腺癌分子水平的異質(zhì)性，在一定程度上解釋了不同個體間胰腺癌臨床療效差異顯著的原因。目前研究者通過不同研究方法建立多種胰腺癌分子分型，大致可分為兩類：（1）基于胚系（來源于精子或卵子的生殖細(xì)胞）易感基因突變的胰腺癌分型。（2）基于體細(xì)胞癌基因改變的胰腺癌分型。
（一）胰腺癌單基因分子分型
有前瞻性流行病學(xué)研究結(jié)果顯示：在家族性胰腺癌群體中，個體患胰腺癌的風(fēng)險與家族中患癌人數(shù)密切相關(guān)，3%~8%胰腺癌病人的易感基因有致病性胚系突變，該比例在有家族史的病人中更高。胰腺癌遺傳易感基因以BRCA2和ATM常見，其次是BRCA1、PALB2、CDKN2A/p16和LKB1/STK11。BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM等是同源重組修復(fù)通路的關(guān)鍵基因，通過修復(fù)雙鏈DNA斷裂維持基因組完整性，同源重組修復(fù)通路基因突變引起同源重組修復(fù)功能異常（homologous recombination repair deficiency，HRRD），導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。
HRRD胰腺癌病人可通過誘導(dǎo)DNA損傷藥物進(jìn)行靶向治療。如多聚（ADP-核糖）聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］負(fù)責(zé)DNA單鏈損傷修復(fù)。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證明存在HRRD的腫瘤細(xì)胞對鉑類藥物或PARP抑制劑更敏感。對于HRRD腫瘤，PARP抑制劑可使兩種DNA損傷修復(fù)途徑均出現(xiàn)障礙，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮強(qiáng)效抗腫瘤作用，即合成致死效應(yīng)。Bockorny等分析同源重組修復(fù)通路基因胚系和體細(xì)胞突變對進(jìn)展期胰腺癌預(yù)后的影響，其研究結(jié)果顯示：262例病人中，50例存在胚系或體細(xì)胞HRRD，且兩者具有相似的基因組不穩(wěn)定性，在接受鉑類藥物一線治療的病人中，HRRD病人疾病無進(jìn)展生存率和總體生存率均優(yōu)于非HRRD病人，但在未接受鉑類藥物治療的病人中未發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。
具有里程碑意義的POLO研究前期結(jié)果顯示：具有胚系BRCA基因突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人接受鉑類藥物一線化療的療效優(yōu)于野生型病人?；赑ARP抑制劑較好的安全性，該研究將針對BRCA基因突變的PARP抑制劑應(yīng)用于胰腺癌的維持治療，其結(jié)果顯示：與安慰劑比較，PARP抑制劑奧拉帕利作為維持治療藥物，可顯著延長晚期胰腺癌病人的疾病無進(jìn)展生存時間（7.4個月比3.8個月，HR=0.53，P=0.004）。
該研究是一項(xiàng)依據(jù)生物標(biāo)志物針對晚期胰腺癌施行精準(zhǔn)治療的大型Ⅲ期臨床研究，具有重要意義。該研究使PARP抑制劑被納入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胰腺癌指南，獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于胰腺癌維持治療。更重要的是，這是胰腺癌真正邁入精準(zhǔn)治療時代的重要標(biāo)志。
錯配修復(fù)缺陷（dMMR）細(xì)胞信號通路可識別并修正錯配DNA堿基對。錯配修復(fù)基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等）胚系突變、體細(xì)胞突變或表觀遺傳改變引起dMMR，導(dǎo)致腫瘤突變負(fù)荷升高和高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（micro- satellite instability-high，MSI-H）。胰腺癌免疫原性較弱，并不適合免疫治療。然而，dMMR腫瘤由于免疫原性增強(qiáng)，對免疫檢查點(diǎn)抑制劑比較敏感。Le等和Hu等的研究結(jié)果顯示：接受派姆單克隆抗體治療的dMMR和（或）MSI-H胰腺癌病人客觀緩解率分別為62%和57%。而Keynote-158Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：dMMR和（或）MSI-H的胰腺癌病人僅有18%出現(xiàn)客觀緩解。以上研究結(jié)果說明仍需額外的生物標(biāo)志物幫助篩選從免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲益的dMMR和（或）MSI-H胰腺癌病人。
，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4是胰腺癌常見的體細(xì)胞突變基因，90%的病人存在KRAS癌基因功能突變，25%~80%病人存在TP53、CDKN2A和SMAD4抑癌基因功能缺失突變。目前仍缺乏特異性靶向KRAS的有效藥物。而野生型KRAS胰腺癌病人通常存在其他RAS途徑基因改變。其中部分基因突變是現(xiàn)有療法的靶點(diǎn)，如BRAF突變、ERBB2擴(kuò)增以及NRG1、RET或NTRK基因融合。NTRK基因融合在胰腺癌中發(fā)揮致癌驅(qū)動作用。雖然NTRK基因融合只存在于1%的胰腺癌中，但由于小分子酪氨酸激酶抑制劑（如恩曲替尼和拉羅替尼）的出現(xiàn)，這一亞型引起研究者的關(guān)注。Pishvaian等的研究結(jié)果顯示：3例發(fā)生NTRK或ROS1基因融合的胰腺癌病人對恩曲替尼均有持續(xù)的部分應(yīng)答。
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