在阿爾茨海默癥（AD）早期，tau蛋白在大腦突觸中積聚，破壞信號在神經(jīng)元之間的傳遞。tau蛋白的積聚被認(rèn)為與阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力下降有關(guān)，而且tau越多，認(rèn)知退化的速度就越快。
許多研究都試圖通過清除或降低有毒的tau蛋白積聚來提高阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知能力，在5月26日發(fā)表于Science Translational Medicine上的一項(xiàng)新研究中，哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種更為精確地清除有毒tau蛋白的方法。
在先前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)tau蛋白的水平可以通過提高蛋白酶體的活性來降低，但是在多種神經(jīng)退行性疾病研究中已觀察到負(fù)責(zé)降解tau蛋白的26S蛋白酶體的活性被損傷。
“我們不想將整個細(xì)胞中的蛋白降解都增加，過多的降解可能會產(chǎn)生一些不良影響?！?論文通訊作者Natura Myeku博士說。所以研究人員需要找到tau蛋白的積聚處并進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，尤其是那些毒性強(qiáng)的tau蛋白。
Tau蛋白病的一個基本特征是具有傳播力（seeding activity）的tau蛋白會優(yōu)先經(jīng)突觸在大腦中轉(zhuǎn)運(yùn)。在這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種tau蛋白主要聚集在突觸后區(qū)室，而且檢測到了蛋白酶體的受損加劇了區(qū)室內(nèi)tau蛋白介導(dǎo)的毒性。
突觸后的tau蛋白表現(xiàn)出高傳播活性（來源：Science Translational Medicine）
研究人員試著通過提高這一側(cè)蛋白酶體的活性實(shí)現(xiàn)tau蛋白的降解，不影響大腦其它部位的蛋白酶體。
他們利用垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide, PACAP）刺激其1型受體（PAC1R），PAC1R是一種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），且大部分PAC1R與“種子”tau蛋白位于突觸同側(cè)。
結(jié)果表明，PACAP與PAC1R結(jié)合后，26S蛋白酶體活性增強(qiáng)，而且有毒tau蛋白的水平發(fā)生降低，處在tau蛋白積聚早期的小鼠的認(rèn)知能力也被改善，重要的是，這種肽對突觸的另一側(cè)幾乎沒有影響。
PACAP刺激后有毒tau蛋白（黃色）的數(shù)量減少，左右圖分別為未接受處理和處理后的神經(jīng)元（來源：Science Translational Medicine）
不過，PACAP在體內(nèi)會迅速降解，不是一種理想的治療方法，因此，研究人員目前正在測試另一種藥物普蘆卡必利，普蘆卡必利是一種治療胃腸道疾病的5-HT4R激動劑，5-HT4 受體與PAC1R具有相似作用。
總的來說，這項(xiàng)研究揭示了激活PAC1R可以防止有毒tau蛋白的積累，并為阿爾茨海默癥和其它tau蛋白相關(guān)的疾病提供了一種有希望的治療方法。
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