阿爾茲海默癥迎來18年來新藥，F(xiàn)DA批準(zhǔn)aducanumab上市
2021年6月7日，F(xiàn)DA宣布加速審批渤健的單抗藥物aducanumab上市，用于治療阿爾茲海默癥源性輕度認(rèn)知障礙（MCI）及輕度阿爾茲海默癥。這是自2003年以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的一個阿爾茲海默癥治療新藥，也是一個能阻止疾病進(jìn)展的藥物。
在2003年之前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了5款治療阿爾茲海默癥的藥物，但這些藥物都只能緩癥狀，不能阻止阿爾茲海默癥進(jìn)展。
阿爾茲海默癥
阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，患者通常會出現(xiàn)以記憶力衰退、學(xué)習(xí)能力減弱為主的癥狀，并伴有情緒調(diào)節(jié)障礙以及運(yùn)動能力喪失，極大地影響個人、家庭乃至社會的發(fā)展。
目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默癥。隨著人類平均壽命增長，老年化社會加劇，阿爾茲海默癥的患病率也在不斷上升，預(yù)計(jì)到2050年，阿爾茲海默癥患者將增加至1.5億以上。
令人遺憾的是，阿爾茲海默癥的病因復(fù)雜，科學(xué)界至今仍未破譯阿爾茲海默癥發(fā)病的具體機(jī)制，主流觀點(diǎn)認(rèn)為病因是β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau淀粉樣蛋白沉積造成神經(jīng)元大量死亡。
然而，近年來靶向這兩個靶點(diǎn)的阿爾茲海默癥藥物臨床試驗(yàn)紛紛折戟，在整個新藥研發(fā)領(lǐng)域，或許沒有哪個能像阿爾茲海默癥領(lǐng)域一樣跌宕起伏、扣人心弦。
而這其中跌宕起伏的非渤健和衛(wèi)材研發(fā)的阿茲海默病候選藥物aducanumab 莫屬了。
起死回生、大起大落
2007年11月，渤健從Neurimmune公司引進(jìn)了用于治療早期阿爾茲海默癥的單抗候選藥物aducanumab，該單抗藥物能夠有選擇性地與阿爾茲海默癥患者大腦中的β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，清除大腦中的Aβ沉積蛋白。
從2017年10月還是，渤健和衛(wèi)材在全球范圍內(nèi)合作開展了該單抗藥物的開發(fā)和商業(yè)化。
然而，2019年3月21日，渤健宣布終止aducanumab的兩項(xiàng)代號為ENGAGE和EMERGE的全球III期臨床試驗(yàn)研究，獨(dú)立委員會評估其很可能難以達(dá)到預(yù)期療效。此消息一出，渤健股價大跌27%，市值縮水150億美元。
萬萬沒想到的是，2019年10月22日，渤健宣布其醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)師在分析了更大的數(shù)據(jù)集之后，發(fā)現(xiàn)aducanumab相比于安慰劑有明顯效果。于是重新向FDA提交《生物制劑許可證申請》（BLA）申請。受此消息影響，渤健股價暴漲40%。
然而，這還沒完。
2020年11月6日，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會針對渤健重新申請中，大多數(shù)成員投票反對。
2021年4月，美國FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會的三名成員——Caleb Alexander、Scott Emerson和Aaron Kesselheim在 JAMA期刊發(fā)表文章抨擊aducanumab，稱渤健這是先射箭，后畫靶子。
經(jīng)歷了起死回生的aducanumab至此仍然前途未卜，外界對于FDA是否會批準(zhǔn)渤健和衛(wèi)材研發(fā)的阿茲海默癥候選藥物aducanumab仍充滿疑問，這也讓其成為2021年受關(guān)注的藥物研發(fā)故事（之一）。
18年來FDA批準(zhǔn)的一個阿爾茲海默癥新藥
而就在美國當(dāng)?shù)貢r間6月7日，F(xiàn)DA宣布加速批準(zhǔn)渤健公司開發(fā)的aducanumab治療阿爾茨海默癥患者。aducanumab也成為自2003年以來獲批用于阿爾茨海默癥的一個新型療法。
失敗與希望共存
2020年9月，羅氏公司旗下的基因泰克與其合作伙伴AC Immune公司聯(lián)合宣布，其在研的靶向Tau淀粉樣蛋白的抗體藥物Semorinemab在2期臨床試驗(yàn)中錯過主要終點(diǎn)及兩個次要終點(diǎn)，該結(jié)果公布當(dāng)天，AC Immune公司股價大跌42%。這項(xiàng)失敗被FiercePharma評為2020年世界十大失敗臨床研究。
2021年3月13日，禮來公司在國際四大醫(yī)學(xué)期刊之首的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了題為：Donanemab in Early Alzheimer’s Disease的2期臨床試驗(yàn)論文。
禮來公司開發(fā)的靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）的Donanemab單抗藥物在2期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，患者大腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau淀粉樣蛋白沉積得到了有效清除。
Donanemab是禮來公司開發(fā)的一種單克隆抗體，能夠靶向結(jié)合N端第2位焦谷氨酸化修飾的β-淀粉樣蛋白（Aβ），從而快速、完全清除淀粉樣蛋白沉積。
這項(xiàng)257例阿爾茲海默癥患者參與的2期臨床試驗(yàn)，有131例接受禮來公司開發(fā)的Donanemab單抗治療，剩余126例接受安慰劑治療，治療時間為72周。
試驗(yàn)結(jié)果表明，患者大腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau淀粉樣蛋白沉積得到了有效清除，Donanemab單抗達(dá)到了其主要終點(diǎn)，認(rèn)知和日常功能方面，這些有癥狀的早期阿爾茨海默氏病患者的認(rèn)知和日常功能的綜合量度（iADRS）下降速度減緩了32%。
總體來說，在早期阿爾茨海默氏病患者中，Donanemab單抗治療能夠顯著減緩患者認(rèn)知和日常功能衰退，盡管次要終點(diǎn)結(jié)果好壞參半。
雖然，阿爾茲海默癥領(lǐng)域頻頻失敗，但現(xiàn)在科學(xué)家們正從這些失敗中找到了新的希望。
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