胰腺癌的精準(zhǔn)治療，這些研究進(jìn)展值得收藏了解?。ǘ?/strong>
胰腺癌惡性程度高，早期診斷困難，療效差，病死率高，是全世界第3大癌癥死亡原因。近年來，受益于聯(lián)合化療和新輔助治療進(jìn)展，胰腺癌病人預(yù)后得到改善，但胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用與其他腫瘤比較進(jìn)展緩慢。好醫(yī)友綜合國內(nèi)外前沿研究，深入闡述胰腺癌基于單基因和組學(xué)分子分型、微創(chuàng)液體活組織病理學(xué)檢查監(jiān)測(cè)胰腺癌進(jìn)展并指導(dǎo)治療、胰腺癌靶向和免疫治療等胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新進(jìn)展與挑戰(zhàn)，以期推進(jìn)胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。
胰腺癌病人中，BRCA1、BRCA2突變占8%，dMMR和（或）MSI-H僅占1%~2%，NTRK融合占1%，而其他類型病人仍缺乏有效的精準(zhǔn)治療手段。在臨床實(shí)踐中通常未對(duì)具備這些特征的胰腺癌病人進(jìn)行篩選，且在經(jīng)過篩選的病人中接受匹配治療的比例仍然較小。2020年，Pishvaian等回顧性分析“Know Your Tumor（KYT）了解您的腫瘤”項(xiàng)目中分子匹配治療胰腺癌病人的生存狀況：677例病人納入分析，189例病人存在具有治療指導(dǎo)意義的分子改變，其中46例接受匹配治療。
該研究中匹配治療包括對(duì)dMMR病人給予免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，對(duì)存在HER2異常擴(kuò)增或激活的病人給予HER2抗體治療，對(duì)存在同源重組DNA損傷反應(yīng)和修復(fù)通路基因改變的病人給予PARP抑制劑或ATR抑制劑治療，對(duì)存在ROS1、NTRK基因融合的病人給予TRK抑制劑治療，對(duì)存在BRAF-V600E突變的病人給予RAF-MEK靶向治療。其結(jié)果顯示：接受分子匹配治療病人的總體生存時(shí)間顯著長于未接受匹配治療的病人（2.58年比1.51年，HR=0.42，P=0.000 4），也顯著長于不具治療指導(dǎo)意義分子改變的病人（2.58年比1.32年，HR=0.34，P<0.000 1）。
目前NCCN、美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)和中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）已更新相應(yīng)指南，推薦胰腺癌分子突變篩選。如2020版CSCO胰腺癌診療指南將BRCA1、BRCA2、PALB2、NTRK基因檢測(cè)、dMMR和MSI檢測(cè)增加至Ⅰ級(jí)推薦，并注明如存在BRCA1、BRCA2或PALB2基因突變，可考慮使用含鉑類的化療方案；存在NTRK基因融合，靶向NTRK治療可能使病人獲益；存在dMMR或MSI-H，免疫治療可能使病人獲益。
（二）基因組和轉(zhuǎn)錄組分子分型——精準(zhǔn)治療的應(yīng)用基礎(chǔ)
2008年，Jones等首次嘗試對(duì)胰腺癌進(jìn)行基因組全景分析，采用新一代測(cè)序技術(shù)分析24例中晚期（Ⅱb~Ⅳ期）胰腺癌病人，以檢測(cè)蛋白質(zhì)編碼基因的結(jié)構(gòu)變異和體細(xì)胞突變。該研究結(jié)果顯示：胰腺癌平均包含63個(gè)基因改變，鑒定出69個(gè)顯著變化的關(guān)鍵基因，可以歸類為12條核心信號(hào)通路。
2011年，Collisson等利用基因表達(dá)芯片分析27例胰腺癌術(shù)后病人，建立包含62個(gè)基因的特征譜，將胰腺癌分為經(jīng)典型、準(zhǔn)間質(zhì)型和類外分泌型3個(gè)亞型。經(jīng)典型胰腺癌中，GATA6和KRAS高表達(dá)，而準(zhǔn)間質(zhì)型胰腺癌中GATA6低表達(dá)或無表達(dá)。有細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：準(zhǔn)間質(zhì)型胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱更敏感，而經(jīng)典型對(duì)厄洛替尼更敏感，經(jīng)典型病人預(yù)后較好，準(zhǔn)間質(zhì)型預(yù)后差。該研究首次嘗試將胰腺癌分成不同的分子亞型。
2015年，Moffitt等利用基因芯片和全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析206例未經(jīng)治療胰腺癌病人腫瘤組織（145例原發(fā)灶和61例轉(zhuǎn)移灶）的表達(dá)譜數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)4種亞型，即與胰腺癌間質(zhì)相關(guān)的普通型和活化型，與胰腺癌相關(guān)的經(jīng)典型和基底樣型。經(jīng)典型胰腺癌高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子GATA6，與Collisson等研究中的經(jīng)典型一致，預(yù)后較好。基底樣型胰腺癌分子特征類似基底樣型膀胱癌和基底樣型乳腺癌，層黏連蛋白和角蛋白高表達(dá)；且胰腺癌轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶的分子分型具有一致性，以基底樣型為主。
胰腺癌間質(zhì)的分子分型是影響病人預(yù)后的獨(dú)立因素?；讟有停ú徽撻g質(zhì)呈普通型或活化型）胰腺癌和間質(zhì)呈活化型的經(jīng)典型胰腺癌病人預(yù)后較差，基底樣型胰腺癌病人行新輔助治療獲益顯著，且間質(zhì)活化程度可顯著影響病人對(duì)治療的反應(yīng)程度。2017年，Martinelli等研究胰腺癌病人特定轉(zhuǎn)錄亞型與輔助治療臨床反應(yīng)之間的關(guān)系。該研究利用ESPAC-3試驗(yàn)的大數(shù)據(jù)集，根據(jù)GATA6基因表達(dá)水平對(duì)病人進(jìn)行分類，結(jié)果顯示：GATA6高表達(dá)（經(jīng)典型）的病人從5-氟尿嘧啶輔助治療中獲益更大，而GATA6中等或低表達(dá)病人（基底樣型）不能從5-氟尿嘧啶輔助治療中受益，但未發(fā)現(xiàn)GATA6亞型與吉西他濱輔助治療反應(yīng)之間的關(guān)系。在COMPASS試驗(yàn)中，對(duì)于基底樣型的胰腺癌，接受吉西他濱聯(lián)合紫杉醇治療的病人生存時(shí)間優(yōu)于接受mFOLFIRINOX治療的病人。
2016年，Bailey等對(duì)456例胰腺癌病人進(jìn)行整合基因組和轉(zhuǎn)錄組分析，并將胰腺癌分為4種亞型：鱗狀細(xì)胞型、胰腺祖細(xì)胞型、異常內(nèi)分泌分化的外分泌型及免疫原性型。這4種亞型具有獨(dú)特的組織學(xué)特征并與病人預(yù)后密切相關(guān)：鱗狀細(xì)胞型常見于腺鱗癌，病人中位生存時(shí)間為13.3個(gè)月，預(yù)后差；胰腺祖細(xì)胞型和免疫原性型常見于黏液非囊性癌和起源于胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腺瘤的黏液癌，胰腺祖細(xì)胞型病人中位生存時(shí)間為23.7個(gè)月，免疫原性型為30.0個(gè)月；異常內(nèi)分泌分化的外分泌型常為腺泡細(xì)胞癌，病人中位生存時(shí)間為25.6個(gè)月。此外，免疫原性型與較強(qiáng)的免疫浸潤相關(guān)，這提示免疫治療藥物可能發(fā)揮作用。
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