Nature:識(shí)破癌細(xì)胞的“詭計(jì)” 為結(jié)直腸癌患者帶來(lái)新希望
結(jié)腸癌是一種發(fā)生于人體結(jié)腸部位的消化道惡性腫瘤，多發(fā)于40-50歲。隨著社會(huì)的發(fā)展，人們的生活習(xí)慣逐漸受多種外來(lái)文化的影響發(fā)生了巨大的變化，偏好重口味、高糖高脂飲食、饑飽失常、飲食不潔、熬夜，使結(jié)腸癌的發(fā)病日趨于年輕化。
近日， 學(xué)術(shù)期刊《Nature》三連發(fā)表重磅文章拆穿了癌細(xì)胞的“把戲”，為結(jié)腸癌高危人群提供了新的預(yù)防策略。同時(shí)，《Nature》還在線發(fā)表題為Cancer stem cells in the gut have a bad influence on neighbouringcells的 News & Views，提供了有關(guān)癌細(xì)胞及其鄰近細(xì)胞在腸道中的競(jìng)爭(zhēng)動(dòng)態(tài)的重要見解。
眾所周知，干細(xì)胞是一類具有無(wú)限的或者永生的自我更新能力的細(xì)胞、能夠產(chǎn)生至少一種類型的、高度分化的子代細(xì)胞，如果不把體內(nèi)的癌癥干細(xì)胞徹底清除，發(fā)生突變的腸道干細(xì)胞就會(huì)“策反”周圍健康細(xì)胞，抑制周圍健康的腸道干細(xì)胞活性，使癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
而干細(xì)胞中的腺瘤性結(jié)腸息肉（APC）病基因作為結(jié)直腸癌抑癌基因，是胚系和體突變常發(fā)生部位。當(dāng)該基因發(fā)生突變時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)β-catenin的磷酸化和降解，負(fù)調(diào)控WNT途徑，誘發(fā)結(jié)腸癌。為此，科學(xué)家們一直致力于將癌癥干細(xì)胞斬草除根。
近年來(lái)，隨著深度靶向 DNA 測(cè)序等技術(shù)的推進(jìn)，研究人員注意到人體正常組織中早已潛伏了與癌癥相關(guān)的突變基因。因此，為了探明促癌突變細(xì)胞與正常的鄰近細(xì)胞之間的相互作用，劍橋干細(xì)胞研究所的科研人員開發(fā)了一種顯微技術(shù)，使用多色標(biāo)記技術(shù)來(lái)追蹤單個(gè)突變基因Kras和Pik3ca的軌跡，研究發(fā)現(xiàn)，突變的癌癥干細(xì)胞竟能分泌特定的細(xì)胞因子，抑制周圍健康的腸道干細(xì)胞活性。
當(dāng)然，研究人員的科研進(jìn)程并未止步于此。英國(guó)癌癥研究中心的科研人員建立了一個(gè)體外細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，使單個(gè)細(xì)胞在體外環(huán)境發(fā)育成“小腸類器官”結(jié)構(gòu)，以評(píng)估干細(xì)胞的活力。
令人振奮的是，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了引起Apc突變的關(guān)鍵媒介“NOTUM基因”，與正常細(xì)胞相比，該基因在Apc突變細(xì)胞譜系中表現(xiàn)出更高的表達(dá)量，可作為預(yù)防Apc突變型結(jié)直腸癌的靶點(diǎn)，并可通過(guò)遺傳或藥物方式抑制NOTUM，從而抑制Apc突變細(xì)胞的擴(kuò)張和腸道腺瘤的形成。
為了深入研究正常和惡性干細(xì)胞之間相互作用的機(jī)制，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究者們通過(guò)構(gòu)建Apc基因失活介導(dǎo)的小鼠和人類腸癌模型，發(fā)現(xiàn)APC介導(dǎo)的β-catenin是一種有助于維持腸道干細(xì)胞狀態(tài)的基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑，會(huì)積極抑制鄰近細(xì)胞的生長(zhǎng)甚至誘導(dǎo)野生型腸道干細(xì)胞凋亡。
不僅如此，攜帶Apc突變的癌癥干細(xì)胞相比于正常干細(xì)胞時(shí)有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，這種優(yōu)勢(shì)是由于Apc突變細(xì)胞能分泌WNT拮抗因子，不僅抑制了正常干細(xì)胞的活性，還會(huì)促進(jìn)其分化。而新研究發(fā)現(xiàn)，氯化鋰能消除WNT拮抗因子的抑制作用，為預(yù)防腸癌提供了新的策略。
迄今為止，醫(yī)學(xué)界在癌癥領(lǐng)域的研究重點(diǎn)一直放在促進(jìn)免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的防御上。然而，如今干細(xì)胞和組織環(huán)境對(duì)腫瘤的重要性也慢慢被挖掘，在未來(lái)的進(jìn)一步研究中，如果能夠在Apc基因突變的小鼠模型中使WNT信號(hào)通路重啟、并限制NOTUM的功能，就有望抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。
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