宮頸癌是一種惡性婦科腫瘤，在全球婦科常見(jiàn)腫瘤中發(fā)病率排第四位，也是人類(lèi)癌癥中第七大常見(jiàn)腫瘤類(lèi)型。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2018年約有569,000例新發(fā)宮頸癌病例和311,000例死亡病例。早期宮頸癌的主要治療手段是手術(shù)。放療和化療已經(jīng)用于治療晚期宮頸癌患者。自抗血管生成抑制劑應(yīng)用以來(lái)，在過(guò)去五年中，復(fù)發(fā)性及晚期宮頸癌的療效有所改善。晚期患者的中位總生存時(shí)間（mOS）可以達(dá)到16.8月，但總體治療效果仍不理想。因此，探索新療法勢(shì)在必行。
隨著近幾年來(lái)免疫治療的火熱發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）毫不意外地成為了研究者們高度期待的宮頸癌潛在治療方法。眾所周知，人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌的發(fā)展有關(guān)。但既往針對(duì)HPV的免疫療法效果并不理想。為此，人們進(jìn)一步開(kāi)展了臨床研究，旨在評(píng)估ICI對(duì)宮頸癌的療效。在KEYNOTE-158臨床試驗(yàn)中，帕博利珠單抗在實(shí)體瘤（包括宮頸癌）中已經(jīng)被證明有效，并得到了FDA的批準(zhǔn)。
在2020年發(fā)表的一篇綜述中，概述了宮頸癌組織中的腫瘤免疫微環(huán)境，介紹了宮頸癌中PD-1/PD-L1的表達(dá)情況，以及回顧了KEYNOTE-158試驗(yàn)和的CheckMate-358試驗(yàn)結(jié)果。并對(duì)宮頸癌未來(lái)的免疫聯(lián)合治療方式進(jìn)行了探討與展望。接下來(lái)就讓我們開(kāi)啟宮頸癌的免疫治療之旅吧。
1、宮頸癌免疫病理與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)性
眾所周知，HPV的長(zhǎng)期感染與宮頸癌的致病性密切相關(guān)。在宮頸癌的腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)：PD-L1蛋白可以表達(dá)在腫瘤細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（TILs）上，并且在腫瘤間質(zhì)組織中還發(fā)現(xiàn)了PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞。據(jù)研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：46.9%-60.8%宮頸癌患者的腫瘤間質(zhì)組織中存在PD-1陽(yáng)性表達(dá)，34.4%-96%患者存在PD-L1陽(yáng)性表達(dá)。這些結(jié)果似乎說(shuō)明了PD-1/PD-L1抑制劑在HPV感染的宮頸癌中潛在的治療效果。
那么對(duì)于非HPV感染引起的宮頸癌患者，情況又是如何呢？目前相關(guān)的基礎(chǔ)研究不多?？傮w來(lái)講，在非HPV感染的宮頸癌患者中，腫瘤微環(huán)境可能是處于一種非炎癥性的狀態(tài)。但是不可否認(rèn)的是，腫瘤抗原在這種環(huán)境中也是存在的。通過(guò)免疫調(diào)控，增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞的激活（例如：聯(lián)合治療），消除和阻斷免疫抑制細(xì)胞和免疫抑制分子，也可讓PD-1/PD-L1抑制劑的治療變得有效。
2、宮頸癌臨床研究回顧
接下來(lái)讓我們回顧一下這兩項(xiàng)有關(guān)宮頸癌的知名研究：
在Ib期的KEYNOTE-028研究中，納入了24例復(fù)發(fā)/不可切除的晚期宮頸癌患者，給予帕博利珠單抗，10mg/kg，q2w治療，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了17%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為13% ，6個(gè)月總生存(OS)率為66.7%。基于該項(xiàng)研究的結(jié)果，進(jìn)一步開(kāi)展了KEYNOTE-158 II期籃子研究，以探索帕博利珠單抗的抗腫瘤效果和安全性。研究納入了98例先前經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療的晚期宮頸癌患者，其中97例分期為III-IV期。
82例（83.7%）患者的PD-L1蛋白檢測(cè)呈陽(yáng)性，85例（86.7%）患者先前接受過(guò)放射治療。治療方案為帕博利珠單抗，200mg，q3w，治療長(zhǎng)達(dá)2年（或直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性），疾病穩(wěn)定的患者隨后發(fā)生進(jìn)展后可再?lài)L試用藥1年。結(jié)果顯示有12名患者發(fā)生了客觀緩解， ORR達(dá)12.2%。
根據(jù)FIGO分期，該12名患者中有11名為IVB期，1名患者為IIIB期，并且PD-L1蛋白均為陽(yáng)性表達(dá)。亞組分析顯示，PD-L1陽(yáng)性的患者ORR可以達(dá)到14.6%。在全人群中，中位PFS為2.1月，中位OS達(dá)9.4月；在PD-L1陽(yáng)性人群中，中位PFS為2.1月，中位OS為11月。
CheckMate 358是一項(xiàng)I/II期的籃子研究，主要探索了納武利尤單抗在病毒相關(guān)性癌癥中的抗腫瘤活性和安全性。該研究共納入了19例經(jīng)過(guò)治療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。其中18例患者的FIGO分期為III或IV期，17例患者先前接受過(guò)放射治療。治療方案為納武利尤單抗，240mg，q2w，長(zhǎng)治療時(shí)間為2年。
結(jié)果顯示，5名患者出現(xiàn)客觀緩解，ORR達(dá)26.3%。在整體人群中，中位PFS達(dá)5.1月，中位OS達(dá)21.9月。亞組分析顯示，在PD-L1陽(yáng)性的人群中，ORR達(dá)20%，中位OS達(dá)19.9月。
這兩項(xiàng)研究證明，帕博利珠單抗和納武利尤單抗對(duì)晚期/復(fù)發(fā)性宮頸癌具有一定的抗腫瘤效果。對(duì)于帕博利珠單抗而言，PD-L1的表達(dá)或可作為潛在的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。但是，對(duì)于納武利尤單抗而言，PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)并沒(méi)有起到預(yù)測(cè)療效的作用，并且，仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的研究進(jìn)行療效驗(yàn)證。目前，針對(duì)晚期宮頸癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的III期臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中，期待后續(xù)結(jié)果的發(fā)布。
1. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)合化療+靶向
有關(guān)宮頸癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)展的III期臨床研究，旨在獲得更高的響應(yīng)率。這些研究納入的研究對(duì)象往往是無(wú)法切除/復(fù)發(fā)的晚期宮頸癌患者。我們都知道，以鉑為基礎(chǔ)的化療可以導(dǎo)致免疫源性細(xì)胞的死亡，釋放腫瘤特異性抗原。另一方面，抗血管靶向藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合已經(jīng)被證明具有很好的協(xié)同作用。使用抗血管生成藥物可以使腫瘤血管正?；桶l(fā)生重塑，改善腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)并促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可以進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果。因此，目前開(kāi)展的III期宮頸癌化療聯(lián)合ICI治療的手段中也都加入了抗血管生成藥物，以期達(dá)到更強(qiáng)的抗腫瘤效果，詳見(jiàn)表3.
2. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合同步放化療（CCRT）
近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療引起了大量的關(guān)注。對(duì)于局晚期的宮頸癌患者，同步放化療（CCRT）是標(biāo)準(zhǔn)的治療模式。放射治療可以引起細(xì)胞DNA雙鏈的損傷，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。這種死亡現(xiàn)象會(huì)引起宿主的免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境之間產(chǎn)生復(fù)雜的相互作用。通過(guò)放射療法激活抗腫瘤免疫反應(yīng)的現(xiàn)象被稱(chēng)為“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”。
有研究發(fā)現(xiàn)在放療和化療后，PD-L1蛋白往往存在表達(dá)上調(diào)現(xiàn)象，從而導(dǎo)致了T細(xì)胞的耗竭和無(wú)反應(yīng)，限制了免疫應(yīng)答。聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抑制劑可以阻止該情況的發(fā)生，從而實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤作用。
