今年是胰島素發(fā)現(xiàn)100周年，胰島素的發(fā)現(xiàn)為護(hù)理1型糖尿病患者帶來(lái)了革命性的變化。在過(guò)去的100年里，科學(xué)家們對(duì)不同類型的糖尿病的病理發(fā)生有了更為深入的理解，這也帶來(lái)了患者護(hù)理方面的長(zhǎng)足進(jìn)步。日前，《自然》網(wǎng)站上列舉了糖尿病研究歷史上的重要里程碑。今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享其中的精彩內(nèi)容。
1922年：胰島素的初發(fā)現(xiàn)和首次使用
1921年，F(xiàn)rederick Banting醫(yī)生和他的助手Charles Best先生開(kāi)展了一系列實(shí)驗(yàn)，研究胰腺如何與碳水化合物的代謝相關(guān)。他們?nèi)コ藥字还返囊认?，讓它們出現(xiàn)糖尿病的癥狀，然后給這些狗注射胰腺的提取物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，注射胰腺提取物能夠降低狗的血糖和尿液中葡萄糖的水平并且改善它們的健康。這些結(jié)果顯示，胰腺分泌物與碳水化合物的代謝相關(guān)。
隨后，他們和加拿大化學(xué)家James Bertram Collip一起成功從胰腺提取物中純化出胰島素并且開(kāi)發(fā)了能夠大量生產(chǎn)的手段，讓它可以用于給患者使用。
1922年，14歲的1型糖尿病患者Leonard Thompson接受了胰島素注射并且獲得癥狀改善。研究人員在1922發(fā)表的論文中指出，這些結(jié)果無(wú)可質(zhì)疑地表明胰腺提取物對(duì)于某些1型糖尿病患者來(lái)說(shuō)具有治療價(jià)值！
這一發(fā)現(xiàn)激發(fā)了使用胰島素治療1型糖尿病的迅速進(jìn)展。Banting醫(yī)生與生理學(xué)家John Macleod因?yàn)閷?duì)胰島素的研究在1923年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
1965年：糖尿病的胰島病理學(xué)研究
雖然胰島素的發(fā)現(xiàn)給糖尿病患者的治療帶來(lái)了革命性的變化，但是糖尿病的病理生理學(xué)機(jī)制在隨后幾十年里卻仍然未能得到澄清。在1965年，一項(xiàng)重要的組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在早發(fā)型糖尿?。ㄎ覀兒髞?lái)稱為1型糖尿病）患者中，分泌胰島素的β細(xì)胞大幅度減少（少于正常值的10%），而且大部分急性疾病患者的胰島周圍和胰島內(nèi)出現(xiàn)炎性浸潤(rùn)（inflammatory infiltrates），這意味著β細(xì)胞正在受到“外來(lái)因素”的攻擊。
這一組織學(xué)特征與晚發(fā)型糖尿?。?型糖尿?。┑慕M織學(xué)特征不同，在2型糖尿病患者中，β細(xì)胞體積通常為正常值的40-50%。
這些對(duì)早發(fā)型糖尿病患者的研究幫助揭示了糖尿病患者胰島中發(fā)生的病理過(guò)程，導(dǎo)致改善患者預(yù)后的新療法的誕生。
1978年：糖尿病并發(fā)癥的先驅(qū)研究
上個(gè)世紀(jì)中葉，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到糖尿病與包括神經(jīng)?。╪europathy）、視網(wǎng)膜病和腎病等一系列退行性疾病之間的聯(lián)系。然而，這些并發(fā)癥與血糖控制之間的精確關(guān)聯(lián)還沒(méi)有得到足夠的重視。比利時(shí)醫(yī)生Jean Pirart在1977年發(fā)布了長(zhǎng)達(dá)30年的縱向研究，對(duì)4398名糖尿病患者的血糖控制和并發(fā)癥狀況進(jìn)行了分析（這項(xiàng)研究首先在1977年以法文發(fā)布，在1978年翻譯成英文）。在研究的頭25年里，總計(jì)對(duì)這些患者進(jìn)行了接近21000次檢查。這項(xiàng)研究的患者數(shù)目和隨訪時(shí)間在當(dāng)時(shí)都是優(yōu)秀的。Pirart醫(yī)生和他的同事們的研究成果反映了血糖控制狀態(tài)與并發(fā)癥之間的關(guān)聯(lián)，并且展現(xiàn)了通過(guò)控制血糖，有望降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的前景。
1979年：人工合成人類胰島素的誕生
胰島素在1921年被發(fā)現(xiàn)后，使用豬或牛胰島素控制血糖得到廣泛應(yīng)用，挽救了很多患者的生命。然而，從動(dòng)物胰島中提取的胰島素有多種局限，它們控制血糖的效果參差不齊，而且可能造成過(guò)敏反應(yīng)。這都是由于患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了針對(duì)胰島素的抗體。
隨著重組DNA技術(shù)的發(fā)展，在1979年，基因泰克（Genentech）的研究團(tuán)隊(duì)在PNAS上發(fā)表論文，首次報(bào)告成功合成人類胰島素。在隨后的臨床試驗(yàn)中，人工合成的人類胰島素不但表現(xiàn)出與動(dòng)物胰島素類似的降低血糖的功效，而且表現(xiàn)出良好的安全性。
美國(guó)FDA在1982年批準(zhǔn)人工合成胰島素上市。這也是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的一個(gè)基因工程制造的產(chǎn)品。它不但是糖尿病治療領(lǐng)域的重大進(jìn)步，也是生物技術(shù)領(lǐng)域的重大突破，為FDA批準(zhǔn)更多治療性重組蛋白奠定了基礎(chǔ)。如今，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了超過(guò)100種重組蛋白療法。
1987年：揭示腸促胰素的作用
攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)后腸道能夠分泌刺激胰島素釋放的因子的概念在上世紀(jì)初就出現(xiàn)了。在1932年，比利時(shí)生理學(xué)家Jean La Barre提出了腸促胰素（incretin）這個(gè)詞。在上世紀(jì)60年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖更有效激發(fā)胰島素的分泌，從而激發(fā)了對(duì)腸促胰素的尋找。
在1987年，兩篇重要論文驗(yàn)證了胰高血糖素樣肽（GLP）和胰島素分泌之間的關(guān)系。研究人員使用人工合成和從動(dòng)物中提取的GLP-1片段，在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它們能夠刺激胰島素的分泌。這些研究為進(jìn)一步探索GLP-1在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的功能奠定了基礎(chǔ)。
現(xiàn)在我們知道GLP-1具有多種功能，包括抑制胰島的胰高血糖素分泌，胃排空和進(jìn)食，以及刺激β細(xì)胞的增殖。
對(duì)腸促胰素的研究激發(fā)了多種基于提高GLP-1水平或者模擬GLP-1功能的糖尿病療法的開(kāi)發(fā)，目前多種基于腸促胰素的療法在廣泛用于治療2型糖尿病患者。
1997年：大慶研究揭示健康生活方式對(duì)預(yù)防糖尿病的影響
肥胖是導(dǎo)致2型糖尿病的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。在過(guò)去半個(gè)世紀(jì)里，2型糖尿病發(fā)病率的爆發(fā)與肥胖癥的流行并行。雖然創(chuàng)新療法在控制2型糖尿病方面表現(xiàn)出顯著療效，但是減輕全球疾病負(fù)擔(dān)的重要手段之一是預(yù)防糖尿病的發(fā)生。
在1986年，一個(gè)旨在通過(guò)行為干預(yù)（包括健康飲食和/或鍛煉）來(lái)降低2型糖尿病發(fā)病率的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在中國(guó)大慶啟動(dòng)。研究人員入組了577名葡萄糖耐受異常的個(gè)體，隨機(jī)進(jìn)入對(duì)照組（n=138），或接受三種生活干預(yù)措施之一（n=438）：飲食、運(yùn)動(dòng)或飲食加運(yùn)動(dòng)，干預(yù)期為6年。
6年之后，對(duì)照組出現(xiàn)2型糖尿病的累計(jì)幾率為67.7%，飲食組這一數(shù)值為43.8%，鍛煉組為41.1%，鍛煉＋飲食組為46%。這一研究表明，健康飲食和/或鍛煉可以降低2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。
在2019年，大慶糖尿病預(yù)防研究的30年隨訪結(jié)果發(fā)表在柳葉刀子刊。研究表明，與對(duì)照組相比，聯(lián)合干預(yù)組的糖尿病發(fā)病中位延遲時(shí)間為3.96年，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低39%（HR 0.61，95% CI 0.45–0.83; p=0.0015）。
2006年：向治療糖尿病的干細(xì)胞療法進(jìn)發(fā)
在1998年，一個(gè)人類胚胎干細(xì)胞系的誕生開(kāi)啟了使用干細(xì)胞療法治療多種疾病的可能性。而1型糖尿病尤其適合這一策略，將能夠生產(chǎn)胰島素的胰島β細(xì)胞移植到患者體內(nèi)可能提供具有長(zhǎng)期療效的療法，甚至治愈的可能性。
在2006年，Novocell公司（現(xiàn)名Viacyte）的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Biotechnology上發(fā)表論文，描述了將人類胚胎干細(xì)胞分化成為能夠分泌胰島素、胰高血素等多種激素的內(nèi)分泌胰島細(xì)胞的過(guò)程。
在2008年，這一團(tuán)隊(duì)通過(guò)將人類胚胎干細(xì)胞分化的胰島內(nèi)胚層移植到小鼠體內(nèi)，成功在動(dòng)物體內(nèi)分化出對(duì)葡萄糖敏感的內(nèi)分泌細(xì)胞，并且證明這些細(xì)胞能夠幫助小鼠抵抗高血糖。
2014年：“人工胰腺”系統(tǒng)改變患者生活
對(duì)于1型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，將血糖水平控制在正常范圍內(nèi)能夠推遲或者預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。然而對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，每天多次檢測(cè)他們的血糖，并且根據(jù)血糖水平計(jì)算胰島素用量是一個(gè)重大生活負(fù)擔(dān)。
持續(xù)血糖監(jiān)控系統(tǒng)和先進(jìn)胰島素遞送系統(tǒng)的進(jìn)展，讓科學(xué)家們終于能夠開(kāi)發(fā)出將血糖監(jiān)控和胰島素遞送結(jié)合在一起的“人工胰腺”系統(tǒng)，這種系統(tǒng)通過(guò)算法計(jì)算胰島素用量并且自動(dòng)給藥，大幅度減少了患者的負(fù)擔(dān)。
“人工胰腺”系圖示（圖片來(lái)源：參考資料[3]）
在2014年，一項(xiàng)隨機(jī)交叉臨床試驗(yàn)顯示，一款能夠自動(dòng)遞送胰島素或胰高血糖素的可佩戴“人工胰腺”系統(tǒng)，與胰島素泵相比，為青少年和成人1型糖尿病患者提供更好的血糖控制。
如今已經(jīng)有數(shù)款“人工胰腺”系統(tǒng)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)在美國(guó)和歐洲上市。更多系統(tǒng)在大型臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，有望為更多患者減輕他們每天管理糖尿病的負(fù)擔(dān)。
2016年：腸促胰素藥物在控制血糖方面的作用
在過(guò)去15年里，靶向腸促胰素（包括GLP-1）的藥物已經(jīng)成為一類有效的控制血糖藥物。基于GLP-1在調(diào)控血糖方面的作用，多種GLP-1受體激動(dòng)劑已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，用于在2型糖尿病患者中降低血糖。它們包括基于GLP-1的albiglutide，liraglutide，dulaglutide和semaglutide；以及基于exendin 4的exenatide和lixisenatide。
在2016年發(fā)表的一篇系統(tǒng)性回顧和比較分析表明，GLP-1受體激動(dòng)劑具有良好的耐受性。而且，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，GLP-1受體激動(dòng)劑能夠降低2型糖尿病患者動(dòng)脈粥硬化心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和腎病風(fēng)險(xiǎn)。
的結(jié)果顯示，這些藥物還具有治療2型糖尿病以外的潛力。例如，semaglutide近日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療肥胖癥和體重超重患者。它在治療非酒精性脂肪性肝炎患者的臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出可喜的療效。
2019年：新一代降糖療法在降低心血管疾病方面的作用
在2008年，美國(guó)FDA和歐盟EMA發(fā)布指南指出，糖尿病藥物開(kāi)發(fā)商在開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要更全面地評(píng)估在研藥物的心血管安全性。
在2015年，SGLT2抑制劑empagliflozin在EMPA-REG臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著降低復(fù)合心血管結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的效益。此后，其它SGLT2抑制劑也在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出心血管益處。
2019年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析顯示，在包含34322名患者的3項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中，不同的SGLT2抑制劑將主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生幾率降低11%。此外，SGLT2抑制劑在降低慢性腎?。–KD）風(fēng)險(xiǎn)方面也表現(xiàn)出益處。這些益處隨后在未患有2型糖尿病的心衰患者和慢性腎病患者中也得到了驗(yàn)證。
在2019年發(fā)布的另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中也能夠?qū)ACE發(fā)生率降低12%。
新一代降糖療法的這些新增益處為2型糖尿病的管理帶來(lái)了革命性的變化，為患者和醫(yī)生們提供了更多選擇，降低了糖尿病帶來(lái)的慢性并發(fā)癥的負(fù)擔(dān)。
《自然》網(wǎng)站還列舉了糖尿病研究歷程中的其它重要突破，包括闡明1型糖尿病的自身免疫反應(yīng)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)影響2型糖尿病的遺傳因素等等。
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