Cell Reports：高脂肪飲食增加患腸道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)
結(jié)直腸癌是發(fā)病率較高的消化道惡性腫瘤，世界衛(wèi)生組織（WHO）國際癌癥研究署（IARC）發(fā)布的2020年全球新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新增結(jié)直腸癌患者高達(dá)193萬例，僅次于乳腺癌和肺癌。而在我國，結(jié)直腸癌發(fā)病率高居第二，僅次于肺癌。
2020年全球發(fā)病率前十的癌癥
肥胖是包括腸道在內(nèi)的許多組織中公認(rèn)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素。在所有結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)因素中，飲食可能是容易控制的環(huán)境和生活方式的因素。幾十年來，醫(yī)生和營養(yǎng)學(xué)家一直敦促人們限制對高脂肪食物的攝入，旨在減少因過量高脂飲食帶來的糖尿病、心臟病和癌癥風(fēng)險(xiǎn)。然而高脂飲食與結(jié)直腸癌發(fā)生之間確切的聯(lián)系目前尚不完全清楚。闡明該問題將為結(jié)腸癌等早期癌癥的形成及治療提供新的重要線索。
2021年6月8日，美國麻省理工學(xué)院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports 在線發(fā)表了題為：High-fat diet-activated fatty acid oxidation mediates intestinal stemness and tumorigenicity 的研究論文。
該研究比以往任何時(shí)候都更詳細(xì)地顯示了高脂肪飲食如何引發(fā)一系列的分子級(jí)聯(lián)事件進(jìn)而導(dǎo)致腸道癌癥的發(fā)生，為結(jié)直腸癌的發(fā)生機(jī)制研究及預(yù)防和治療提供了新的思路。
當(dāng)食物被分解進(jìn)入腸道時(shí)，腸道內(nèi)表面的腸道干細(xì)胞（ISC）與它們相互作用，并通過細(xì)胞內(nèi)的高脂肪傳感器分子感知脂肪水平并作出反應(yīng)。
在這個(gè)過程中，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）參與誘發(fā)細(xì)胞程序，增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但由于PPARs有PPARα、PPARγ、PPARδ三種亞型且作用復(fù)雜，其確切機(jī)制尚不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)團(tuán)隊(duì)首先試圖探索單個(gè)PPARα、PPARδ的作用。他們對小鼠給予長期高脂飲食或正常飲食，同時(shí)仔細(xì)監(jiān)測單個(gè)PPARα和PPARδ活性，研究團(tuán)隊(duì)首先敲除了PPARδ基因，并將其與PPARα基因敲除小鼠對比，發(fā)現(xiàn)PPARδ基因敲除并未影響表型的發(fā)生（PPARα基因已有研究證實(shí)發(fā)揮作用），因此，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為PPARα、PPARδ之間存在補(bǔ)償效應(yīng)，均為干細(xì)胞內(nèi)高脂飲食表型所需要。
高脂飲食中含有豐富的長鏈脂肪酸，Cpt1a是細(xì)胞脂肪酸氧化代謝過程中運(yùn)輸長鏈脂肪酸至線粒體所必需的一種線粒體蛋白。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了Cpt1a敲除小鼠并給予高脂飲食，發(fā)現(xiàn)Cpt1a的敲除可以阻止干細(xì)胞的擴(kuò)張和增殖，阻止腸道腫瘤的形成。
此外，這些研究數(shù)據(jù)可以追蹤自飲食過程直至腫瘤形成的整個(gè)癌癥發(fā)展過程。促肥胖的高脂飲食（HFD）中的脂肪被分解為游離脂肪酸，運(yùn)送至線粒體后產(chǎn)生更多的能量，促進(jìn)腸道組織中干細(xì)胞的繁殖、生長和再生，從而大大增加了基因突變的可能性，誘發(fā)了結(jié)直腸癌的發(fā)生。
更更重要的是，去除脂肪酸氧化過程中重要的線粒體蛋白CPT1a，在保證腸道安全性的同時(shí)阻斷PPARs的致干和致瘤作用。
總而言之，這項(xiàng)研究為高脂飲食引發(fā)結(jié)直腸癌提供了可能的分子機(jī)制，并為治療和預(yù)防人類結(jié)直腸癌等腸道癌癥提供了新思路。
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