《Immunity》雜志發(fā)表新文章表明，二甲雙胍通過抑制線粒體ATP和DNA合成從而阻礙NLRP3炎癥小體的激活和肺部炎癥。急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種由呼吸道病毒和細(xì)菌甚至是物理創(chuàng)傷引發(fā)的嚴(yán)重肺部炎癥反應(yīng)，是一種高死亡率的炎癥性疾病，在嚴(yán)重的新冠肺炎中很常見。ARDS的發(fā)病依賴于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，它們通過分泌白細(xì)胞介素(IL)-1b、IL-18、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)來傳播不受控制的炎癥和組織損傷。
而二甲雙胍，相信大家都不陌生，一個(gè)優(yōu)選用于治療2型糖尿病的藥物卻被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在抑制腫瘤生長，控制炎癥等方面都有顯著療效，堪稱“神藥”。而在新冠肺炎的治療當(dāng)中，二甲雙胍也被證實(shí)可降低新冠肺炎嚴(yán)重程度和死亡率，但其具體機(jī)制尚未闡明。
2021年6月9日,美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Michael Karin課題組的在國際學(xué)術(shù)期刊《Immunity》雜志發(fā)表了題為“Metformin inhibition of mitochondrial ATP and DNA synthesis abrogates NLRP3 inflammasome activation and pulmonary inflammation ”的文章，研究表明，二甲雙胍通過抑制線粒體ATP和DNA合成從而阻礙NLRP3炎癥小體的激活和肺部炎癥。
DOI: 10.1016/j.immuni.2021.05.004
研究人員首先在二甲雙胍處理的LPS誘導(dǎo)的ARDS小鼠模型中觀察到二甲雙胍可以明顯抑制肺損傷，減弱巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集，并阻斷適應(yīng)分子凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）的聚集。為了了解二甲雙胍抗炎活性的基礎(chǔ)，研究人員檢測(cè)了其對(duì)巨噬細(xì)胞NF-kB活化和細(xì)胞因子基因誘導(dǎo)的影響。研究人員將小鼠骨髓來源的巨噬細(xì)胞(BMDMs)在有或沒有二甲雙胍的情況下孵育過夜，并用LPS或ATP刺激。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，除了Il1b和Il6基因誘導(dǎo)的適度減少，二甲雙胍對(duì)炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)幾乎沒有影響，Il6基因的減少與抑制C/ EBPβ和NFATc1-4相關(guān)，但與NF-kB或STAT3無關(guān)，后者的激活不受二甲雙胍的影響。
二甲雙胍減弱 Il1b 和 Il6 mRNA 誘導(dǎo)，但不抑制 NF-kB 激活
隨后，研究人員進(jìn)一步探討了二甲雙胍對(duì)NLRP3炎癥體激活的作用機(jī)制。之前的研究表明，二甲雙胍并不影響NF-kB向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)位，由此做出了可能與依賴線粒體DNA（mtDNA）有關(guān)的假設(shè)。隨后研究人員通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，二甲雙胍可以抑制ATP合成， 進(jìn)而減弱mtDNA 合成酶polg 活性， 因而阻斷mtDNA的新合成。新合成的裸露的mtDNA在線粒體中易被氧化生成Ox-mtDNA進(jìn)而被釋放進(jìn)細(xì)胞質(zhì)激活NLRP3炎性小體。總之， 在機(jī)理上，研究人員發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過減弱胞質(zhì)中的Ox-mtDNA而抑制NLRP3炎性小體激活，抑制caspase-1與IL-1β裂解和釋放。而這個(gè)過程并不依賴二甲雙胍激活的AMPK通路。
二甲雙胍抑制 mtDNA 合成和胞質(zhì) Ox-mtDNA 釋放
終末，研究人員探討了二甲雙胍對(duì)IL-6表達(dá)及釋放的抑制的機(jī)制研究。前面研究已經(jīng)表明，二甲雙胍對(duì)IL-6的表達(dá)調(diào)控并不依賴NF-kB通路。通過進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍是通過阻斷P38/JNK通路，從而調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ的入核，來減弱IL-6基因的表達(dá)活性。這種調(diào)控是不依賴NLRP3炎性小體的。
實(shí)驗(yàn)機(jī)制圖
總之，二甲雙胍通過抑制培養(yǎng)巨噬細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞中NLRP3炎癥小體的激活和白細(xì)胞介素 (IL)-1β的產(chǎn)生，以及炎癥小體非依賴性IL-6的分泌，減輕了LPS和SARS-CoV-2誘導(dǎo)的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，使用二甲雙胍有可能預(yù)防或抑制ARDS的發(fā)生。而相關(guān)的機(jī)制研究表明抑制ATP和mtDNA合成足以改善急性呼吸窘迫綜合征，這預(yù)示了二甲雙胍對(duì)新冠肺炎患者的應(yīng)用價(jià)值。
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