NEJM：開(kāi)啟醫(yī)學(xué)新時(shí)代：一個(gè)體內(nèi)CRISPR基因編輯臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，安全有效
2012年8月17日，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和?，敿~埃爾·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）合作，在 Science 雜志發(fā)表了基因編輯史上的里程碑論文，成功解析了CRISPR/Cas9基因編輯的工作原理。她們因這項(xiàng)成就榮獲2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
以CRISPR/Cas9為代表的基因編輯技術(shù)，大大加速了基因治療的快速發(fā)展，為許多原本無(wú)藥可醫(yī)的遺傳疾病帶來(lái)了巨大的希望。
2021年6月26日，國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》NEJM 發(fā)表了題為：CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis 的臨床實(shí)驗(yàn)論文。
諾獎(jiǎng)得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）創(chuàng)立的 Intellia Therapeutics 和再生元合作開(kāi)發(fā)的治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的CRISPR基因編輯療法NTLA-2001，在6名患者的臨床試驗(yàn)中安全有效。
據(jù)悉，這也是一個(gè)公布的體內(nèi)CRISPR基因編輯療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果。
轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR），是一種危及生命的嚴(yán)重罕見(jiàn)遺傳疾病，據(jù)估計(jì)，全球大約有5萬(wàn)名患者，該疾病的特征是錯(cuò)誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）蛋白在組織中逐漸積累，主要是神經(jīng)和心臟。
該研究使用的 NTLA-2001 療法，是一種體內(nèi)基因編輯治療，通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送載體，將攜帶靶向致病基因TTR基因的sgRNA和優(yōu)化的spCas9蛋白的mRNA序列，遞送至肝臟。
臨床數(shù)據(jù)顯示，在這6名接受治療的患者中，3名患者接受0.1mg/kg劑量，3例患者接受0.3mg/kg劑量。接受治療28天后，兩種不同劑量的患者血漿種TTR蛋白水平分別平均下降52%和87%。且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。
這是有史以來(lái)第 一個(gè)臨床數(shù)據(jù)，證明可以精確地在體內(nèi)進(jìn)行CRISPR基因編輯，通過(guò)單次靜脈輸注CRISPR系統(tǒng)來(lái)治療遺傳疾病。
Intellia Therapeutics 的 CEO John Leonard 表示，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，NTLA-2001 可能通過(guò)單次注射阻止轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）疾病的發(fā)展以及逆轉(zhuǎn)其破壞性并發(fā)癥。該臨床試驗(yàn)還解決了CRISPR向肝臟遞送的難題，為其他遺傳疾病的治療打開(kāi)了大門，他還表示，將迅速推進(jìn)該療法，同時(shí)擴(kuò)大現(xiàn)有研發(fā)管線。
Intellia 現(xiàn)在的研發(fā)管線
體內(nèi)基因編輯療法
體外基因編輯療法
實(shí)際上，一個(gè)開(kāi)展體內(nèi)CRISPR基因治療的是張鋒創(chuàng)立的 Editas Medicine，2020年3月4日，艾爾建和 Editas Medicine 聯(lián)合宣布：CRISPR療法AGN-151587（EDIT-101）治療先天性黑蒙癥10型（LCA10）的I/II期臨床試驗(yàn)，已完成首例患者給藥。
該臨床試驗(yàn)使用的是腺相關(guān)病毒（AAV）將CRISPR基因編輯系統(tǒng)通過(guò)注射遞送到眼睛。這是全球一個(gè)體內(nèi)CRISPR基因編輯臨床試驗(yàn)，也是全球首例CRISPR基因編輯的在體給藥，據(jù)悉，該臨床試驗(yàn)結(jié)果將于今年9月份公布。
而在2020年12月5日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》NEJM 發(fā)表了 CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 聯(lián)合開(kāi)發(fā)的利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)治療β-地中海貧血癥和鐮狀細(xì)胞病的臨床試驗(yàn)。
證實(shí)了體外CRISPR基因編輯技術(shù)在治療這兩種遺傳疾病上的安全性和有效性。
這項(xiàng)體內(nèi)CRISPR基因編輯療法臨床試驗(yàn)結(jié)果，大大擴(kuò)展了CRISPR基因編輯療法的應(yīng)用范圍，能夠直接通過(guò)注射在體內(nèi)進(jìn)行高效基因編輯，為許多遺傳疾病的治療開(kāi)辟了新的途徑，可以說(shuō)是開(kāi)啟了醫(yī)學(xué)新時(shí)代。
原始出處：
Julian D. Gillmore， et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. NEJM， June 26， 2021. DOI： 10.1056/NEJMoa2107454
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