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  NEJM：CRISPR基因編輯新突破：可治療罕見遺傳病
  
  2021-07-02 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  德國馬克斯·普朗克病原學(xué)研究所的Emmanuelle Charpentier博士以及美國加州大學(xué)伯克利分校的Jennifer A. Doudna博士因發(fā)現(xiàn)了CRISPR / Cas9基因剪刀而獲得2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。正如人們所說的那樣，這一革命性的發(fā)現(xiàn)為整個(gè)生物技術(shù)領(lǐng)域提供了無限可能。
  
  CRISPR基因編輯擅長修復(fù)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)細(xì)胞的疾病突變。但是使用 CRISPR來治療大多數(shù)遺傳病患者，需要清除一個(gè)巨大的障礙：將分子剪刀（酶）直接注射到病變的細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)DNA切割。
  
  近日，臨床表明，研究人員將 CRISPR 藥物注射到患有一種罕見遺傳病(轉(zhuǎn)甲狀腺素運(yùn)載蛋白淀粉樣變性病)患者血液中，在其中三個(gè)人中，它幾乎阻止了肝臟產(chǎn)生毒蛋白。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《NEJM》(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志)，題為“CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis”。
  
  雖然現(xiàn)在就斷定 CRISPR 治療能否會(huì)緩解這種遺傳病還為時(shí)過早，但今天報(bào)告的初始數(shù)據(jù)令人興奮的是，這種治療可能是一次性的、終生的。賓夕法尼亞大學(xué)的基因編輯研究員和心臟病專家 Kiran Musunuru 表示，“這些結(jié)果令人震驚，它超出了我所有的預(yù)期?！?/span>
  
  這項(xiàng)工作也標(biāo)志著開發(fā)基于mRNA (信使RNA，細(xì)胞自然生成的蛋白質(zhì)生成指令) 的療法的一個(gè)里程碑。合成 mRNA在新冠疫苗開發(fā)方面的成功（兩種 COVID-19 疫苗開發(fā)基于mRNA），這些疫苗被提供給數(shù)百萬人以對(duì)抗冠狀病毒大流行，許多公司正在研究其他 mRNA 疫苗和藥物。Moderna聯(lián)合創(chuàng)始人之一、卡羅林斯卡研究所(Karolinska Institute)的心血管研究員Kenneth Chien表示，這種新療法包括一種編碼CRISPR兩種成分之一的mRNA，“開始了 CRISPR 和 mRNA 領(lǐng)域的融合”。疫苗巨頭Moderna研發(fā)出基于mRNA新冠疫苗，同時(shí)也在開發(fā) mRNA 藥物。
  
  CRISPR 臨床試驗(yàn)旨在使一種突變基因失活該突變基因會(huì)導(dǎo)致人體肝細(xì)胞產(chǎn)生一種錯(cuò)折疊的蛋白質(zhì)，稱為轉(zhuǎn)甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR），它會(huì)在神經(jīng)和心臟上積聚，導(dǎo)致疼痛、麻木和心臟病。由此產(chǎn)生的病癥相對(duì)罕見，一種批準(zhǔn)的藥物 patisiran（帕提蘭）可以穩(wěn)定它。但資深生物技術(shù) Regeneron Pharmaceuticals 和初創(chuàng)公司 Intellia Therapeutics 的研發(fā)人員將其視為他們正在開發(fā)的可注射 CRISPR 療法的良好佐證。
  
  去年，研究人員在幾個(gè)患者中使用CRISPR療法激活胎兒血紅蛋白去糾正鐮狀細(xì)胞貧血病或相關(guān)疾病。治療需要去除患者病血干細(xì)胞，在培養(yǎng)皿中用 CRISPR 療法對(duì)其進(jìn)行修飾，然后將它們注回體內(nèi)。一項(xiàng)將編碼CRISPR成分的病毒直接注入眼睛的試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，以治療一種導(dǎo)致失明的疾病。但在治療大多數(shù)其它疾病中，以某種方式將 CRISPR 成分或基因指令注入血液中，并針對(duì)器官或組織進(jìn)行治療。這是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，但在肝臟中更容易實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樗鼤?huì)吸收外來顆粒。
  
  在 CRISPR 試驗(yàn)中，四名男性和兩名女性，年齡在 46 至 64 歲之間的甲狀腺素蛋白（TTR）淀粉樣變性患者被注射了一種脂質(zhì)粒，該脂質(zhì)粒攜帶兩種不同的 RNA：編碼蛋白質(zhì) Cas 的 mRNA、剪斷DNA的CRISPR成分，以及將其引導(dǎo)至 TTR 基因的向?qū)?RNA。在蛋白質(zhì) Cas 進(jìn)行剪切后，細(xì)胞的 DNA 修復(fù)機(jī)制修復(fù)了斷裂，但不完全，破壞了基因的活性。
  
  28 天后，三名男性在接受了兩種劑量中較高劑量治療后，其 TTR 水平下降了 80% 至 96%，與patisiran的平均水平81%持平或更好。倫敦大學(xué)學(xué)院的試驗(yàn)負(fù)責(zé)人Julian Gilmore表示，“這些數(shù)據(jù)非常令人鼓舞，”他今天也在周圍神經(jīng)學(xué)會(huì)(Peripheral Nerve Society)的在線年會(huì)上介紹了這項(xiàng)研究。巴黎薩克雷大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家David Adams表示，“這可能是治療這種遺傳性致殘和威脅生命的疾病的一種治愈性方法”，同時(shí)他領(lǐng)導(dǎo)了 patisiran 的試驗(yàn)。（這種藥物可以暫時(shí)抑制TTR 產(chǎn)生的 RNA ，意味著它必須定期注射。）
  
  接受 CRISPR 治療的患者可能需要幾個(gè)月的時(shí)間才能看到他們的癥狀減輕，但他們報(bào)告短期副作用很少。隨著時(shí)間的推移，問題可能會(huì)浮出水面：CRISPR 可能會(huì)在錯(cuò)誤的 DNA 位置（以及非肝細(xì)胞）進(jìn)行剪切，從而引發(fā)癌癥或其他問題。
  
  但是，脂質(zhì)包裹的 mRNA 療法可能比使用病毒傳遞編碼蛋白質(zhì)的遺傳指令和引導(dǎo) RNA 進(jìn)入細(xì)胞療法更安全，這是其他人正在尋求用于系統(tǒng)治療的一種行之有效的方法。這些基因可以在細(xì)胞中持續(xù)存在，在完成其工作后很長一段時(shí)間內(nèi)繼續(xù)生成基因編輯器。相比之下，“mRNA 的美妙之處在于它之后就消失了，”Chien 表示。
  
  該研究為使用 CRISPR 治療其他肝臟疾病鋪平了道路，方法可以是敲除基因，也可以是更具挑戰(zhàn)性的在DNA模板的幫助下進(jìn)行基因修改。后一種方法也可以用來把肝臟變成一個(gè)工廠，制造身體其他部位所需的酶。
  
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