胰腺癌是致命的惡性腫瘤之一，也被稱為“癌中之王”。約20%的胰腺癌患者適合手術(shù)，而即便接受術(shù)后輔助化療，仍有約50%的患者會出現(xiàn)局部復發(fā)。
在《柳葉刀-腫瘤學》新發(fā)表的論文中，來自上海長海醫(yī)院研究團隊帶來潛在新策略。在一項2期試驗中，對于術(shù)后局部復發(fā)的胰腺癌患者，立體定向放療（SBRT）聯(lián)合帕博利珠單抗（pembrolizumab）和曲美替尼（trametinib）有望延長生存期。論文通訊作者為上海長海醫(yī)院肝膽胰外科金鋼教授和放射腫瘤科張火俊教授。
此前研究已經(jīng)證明，SBRT可以極大地改善胰腺癌的局部控制。對于術(shù)后局部復發(fā)胰腺癌患者，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議化療加選擇性放療作為一線治療，但尚無研究探索放療與免疫療法和靶向療法聯(lián)合治療。因此，這項研究對比了SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼、SBRT聯(lián)合吉西他濱這兩種策略。
選擇三聯(lián)治療策略的考慮是，盡管由于胰腺癌的基因特點和腫瘤微環(huán)境特點，免疫檢查點抑制劑單獨用于胰腺癌不理想，但放療可能會增強腫瘤相關(guān)抗原的釋放和攝取，從而促進抗腫瘤T細胞啟動，進而增加抗腫瘤作用。同時，KRAS突變在胰腺癌中很常見，MEK抑制劑曲美替尼是一款針對KRAS下游效應(yīng)通路（RAS–RAF–MEK–ERK）的療法。
這是一項開放標簽、隨機、對照、2期研究，在上海長海醫(yī)院納入了170例經(jīng)組織學證實的胰腺導管腺癌成人患者，這些患者攜帶KRAS突變，PD-L1免疫組織化學染色結(jié)果呈陽性，ECOG體能狀態(tài)為0或1，并且術(shù)后接受化療療（mFOLFIRINOX或5-氟尿嘧啶）后仍然出現(xiàn)局部復發(fā)。
患者1:1隨機分組，接受SBRT（劑量范圍35 Gy – 40 Gy，分五次），1周后聯(lián)合靜脈注射博利珠單抗（200 mg，每3周一次）和口服曲美替尼（2 mg每天一次），治療持續(xù)到疾病進展、不可接受的毒性；或SBRT聯(lián)合靜脈注射吉西他濱（1000 mg/m2，21天為一個周期，第1天和第8天用藥），吉西他濱持續(xù)8個周期，直到出現(xiàn)疾病進展、死亡、不可接受的毒性或患者退出。
截至2020年11月30日，中位隨訪時間為23.3個月。試驗主要終點是意向治療（ITT）人群的總生存期。SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼組的中位總生存期為24.9個月，SBRT聯(lián)合吉西他濱組的中位總生存期為22.4個月，SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼組的死亡風險顯著降低40%（HR 0.60 [95%CI 0.44–0.82]；p=0.0012）。兩組患者的兩年總生存率分別為56.5%和37.6%。
SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼也帶來了更長的中位無進展生存期（18.3個月 vs 15.6個月），疾病進展或死亡風險降低48%（HR 0.52 [95% CI 0.38–0.72]；p=0.0006）。兩組患者的一年無進展生存率分別為90.6%和87.1%，兩年無進展生存率分別15.3%和4.7%。
▲SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼組（紅線）和SBRT聯(lián)合吉西他濱（藍線）的總生存期（A）和無進展生存期（B）（圖片來源：參考資料[1]）
研究在接受至少一劑研究治療藥物的所有受試者中評估了安全性。常見的3級或4級不良反應(yīng)是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼組12% vs SBRT聯(lián)合吉西他濱組7%）、血膽紅素升高（5% vs 無）、中性粒細胞減少（1% vs 11%）和血小板減少（1% vs 5%）。SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼組19名（22%）受試者和SBRT聯(lián)合吉西他濱組12名（14%）受試者報告了嚴重不良事件。所有不良事件均得到解決，并且沒有記錄到對生活質(zhì)量的影響。沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。
整體而言，研究團隊認為與SBRT聯(lián)合吉西他濱相比，SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼可改善術(shù)后局部復發(fā)胰腺癌患者的總生存期和無進展生存期，放療、免疫療法和靶向治療的組合帶來了具有臨床意義的死亡風險降低。同時，該組合療法安全性可接受。研究結(jié)果支持進一步開展3期試驗來證實SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼的治療效果。
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