結直腸癌一線療法獲批， 免疫療法“K藥”帶來更長生存
K藥獲批一線治療晚期結直腸癌，詮釋精準免疫單藥治療的威力。
上個月，美國默沙東公司宣布，其PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名：可瑞達，國內俗稱K藥）已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準單藥用于KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型，不可切除或轉移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）結直腸癌（CRC）患者的一線治療。該新適應證的獲批是基于一項全球關鍵III期臨床試驗KEYNOTE-177的數據分析結果。
同樣基于KEYNOTE-177研究結果，K藥此前已于2020年6月和2021年1月分別在美國和歐盟獲批單藥用于一線治療MSI-HdMMR不可切除/轉移性CRC。
精準免疫之王
CRC具有很強的異質性。但是約15%的CRC患者可表現為MSI-H/dMMR，在晚期患者中，這個比例約5%。早在2015年，美國《新英格蘭醫(yī)學雜志》刊登了一項K藥單藥用于標準治療無效的轉移性CRC的II期臨床研究，其結果顯示[1]K藥單藥治療dMMR人群的療效顯著優(yōu)于錯配修復功能正常（pMMR）的患者，中位PFS和OS未達到，而pMMR人群的中位PFS為2.2個月，中位OS 5.0個月。
K藥治療dMMR和pMMR CRC的PFS（A）和OS（B）
此研究確立了dMMR作為PD-1免疫檢查點抑制劑治療療效的預測生物標志物。
2017年5月24日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準K藥單藥治療MSI-H/dMMR的實體瘤，包括結直腸、小細胞肺癌、宮頸癌等15個不同部位的惡性腫瘤。這是全球首款獲批的不依照腫瘤來源，而是依照生物標志物進行區(qū)分的抗腫瘤療法，是精準醫(yī)學的一個里程碑。
至今，在所有PD-(L)1單抗中，仍僅有K藥一個PD-1單抗得此殊榮。
2020年6月16日，美國FDA加速批準K藥單藥治療腫瘤突變負荷高（TMB-H，定義為TMB≥10突變/兆堿基）且既往治療后疾病進展的無法切除或轉移性實體瘤患者，是精準醫(yī)學的又一個里程碑，K藥也因此被戴上“精準免疫之王“的桂冠，成為精準的PD-1。
精準帶來更長生存
剛剛結束的2021美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會公布了KEYNOTE-177的OS結果，結果顯示，在中位隨訪逾44個月時，K藥組的中位OS尚未達到，對照組中位OS 36.7個月，死亡風險降低26%（HR 0.74）。在有60%的對照組患者出現疾病進展后接受PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的干擾情況下，K藥治療組仍顯示了長期的OS獲益趨勢，在36個月時，K藥組有61%的患者仍然存活，相比對照組提升了11%。
KEYNOTE-177 OS分析結果
考慮到出現遠處轉移的晚期CRC患者的5年生存率一般不足20%，61%的3年生存率是一個驚人的數字。但這并非K藥首次顯示精準的免疫單藥一線治療的威力和魅力。
在2020 ASCO大會上，K藥單藥一線治療晚期惡性黑色素瘤的中位隨訪66.8個月的隨訪結果顯示5年OS率43%；在2020年ESMO大會上，K藥單藥一線治療PD-L1高表達（PD-L1≥50%）的晚期非小細胞肺癌瘤的中位隨訪59.9個月的KEYNOTE-024隨訪結果顯示5年OS率31.9%。
值得注意的是，K藥此次在國內獲批的單藥一線治療MSI-H/dMMR的mCRC適應證也是繼其在晚期非小細胞肺癌、二線局部晚期和轉移性食管鱗癌、轉移性或不可切除的復發(fā)性頭頸鱗癌治療領域獲批單藥治療精選人群適應證之后，又一個在生物標志物指導下實施精準PD-1治療的適應證，讓K藥成為國內當之無愧的“精準免疫之王”。
惠及中國患者 追求較大化獲益
KEYNOTE-177研究于2020年ASCO大會首次發(fā)布了中期分析結果，此次在ASCO發(fā)布的研究結果也更新了PFS，以及ORR和安全性等次要終點的數據分析結果：
K藥組中位PFS為16.5（5.4-38.1）個月，是對照化療組（8.2個月）的兩倍，（HR=0.59）；
K藥組確定的ORR為45.1%，對照組33.1%；
K藥組中位緩解時間（DOR）未達到，對照組10.6個月 ；
K藥組3級以上治療相關不良事件（TRAE）發(fā)生率為21.6%，對照組66.4%。
而此次中國獲批的適應證是在MSI-H/dMMR基礎上更精準地細分人群，這更益于找到有可能得到長期生存獲益的人群。
KEYNOTE-177的亞組分析結果顯示，在KRAS或NRAS野生型的MSI-H/dMMR人群中，死亡風險降低幅度更顯著，達到45%，提示越精準篩選人群，越能發(fā)揮免疫治療帶來的生存獲益優(yōu)勢。
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