基因療法成功逆轉(zhuǎn)神經(jīng)缺陷，智力殘疾兒童也能說話行走啦！
近日，發(fā)表在《自然通訊》雜志上的一篇研究再次向我們展現(xiàn)了基因療法的強大，結(jié)果顯示：
在罕見遺傳神經(jīng)性疾病患者中，創(chuàng)新基因療法成功逆轉(zhuǎn)神經(jīng)缺陷，治療AADC缺乏癥，為那些患有無法治愈的遺傳和神經(jīng)退行性疾病的患者帶來新希望。
發(fā)育、智力嚴(yán)重殘疾，治療無效怎么辦?
芳香族L-氨基酸脫羧酶(AADC)缺乏癥是一種罕見的神經(jīng)性遺傳病，特征是AADC缺乏，導(dǎo)致多巴胺和5-羥色胺合成不足。
據(jù)統(tǒng)計，全球已報道過的AADC缺乏癥兒童患者約135名，亞洲患者更多發(fā)。該病通常出現(xiàn)在嬰兒時期，具體的發(fā)病率尚不清楚。
這些患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中缺少了能夠產(chǎn)生多巴胺的AADC，多巴胺和5-羥色胺合成不足，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的發(fā)育障礙以及肌肉無法自控而出現(xiàn)的運動、行為和自主癥狀，包括眼部危象(OGC)、睡眠障礙和情緒障礙。
OGC是本病的主要特征之一，其特點是間歇性或持續(xù)的緊張性向上強直、水平或會聚性斜眼，可持續(xù)數(shù)小時。這些患者晚期往往無法說話、進(jìn)食，甚至是抬頭，至少70%的患者存在中重度的運動和智力殘疾。
而且，由于患兒體內(nèi)AADC缺陷，也無法將左旋多巴代謝成多巴胺。因此，外源性左旋多巴治療無效，也沒有其它有效療法。
大多數(shù)患者會經(jīng)歷嚴(yán)重的長期身體和智力殘疾，并且因與疾病相關(guān)的并發(fā)癥而過早死亡。
創(chuàng)新基因療法，精準(zhǔn)靶向病灶
在神經(jīng)退行性疾病帕金森病的藥物治療中，使用多的是左旋多巴。它能補充患者大腦中的多巴胺數(shù)量，延緩病情。
不過，隨著疾病進(jìn)展，部分患者由于內(nèi)源性多巴胺合成酶AADC的丟失，左旋多巴失去療效，就需要進(jìn)行其他療法，包括植入深部腦刺激電極、細(xì)胞移植和基因治療。
目前，大多數(shù)帕金森病患者的基因治療主要是，利用腺相關(guān)病毒2型(AAV2)編碼神經(jīng)營養(yǎng)因子或DDC基因(hAADC)，通過直接手術(shù)將其遞送至硬膜(殼核)。
原因是，殼核中表達(dá)多巴胺受體的突觸后細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)可能提供足夠的AADC活性，從而導(dǎo)致外源性左旋多巴的局部代謝增加，隨后增加多巴胺水平。
不過，AADC缺乏癥患者基因治療的靶向區(qū)域是中腦，主要在于患兒的多巴胺能神經(jīng)元及其軸突的結(jié)構(gòu)更完整。
患兒癥狀消除，臨床試驗達(dá)到終點!
研究人員將表達(dá)AADC的腺相關(guān)病毒2型載體(AAV2-hAADC)輸注入7例4~9歲AADC缺乏癥兒童患者的中腦，驗證其安全性和有效性。
結(jié)果顯示：
1、在中腦的雙側(cè)黑質(zhì)(SN)和腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)中，AAV2-hAADC的靶標(biāo)率分別為98%和70%。而且，所有患者的多巴胺代謝均增加。
2、在術(shù)后第3個月，7名患者中有6人的OGC完全消除;術(shù)后一年，有6人能夠正常的控制頭部，4人能夠獨立坐位;18個月時，2名患者可以用雙手支撐行走。達(dá)到了該試驗的主要終點和次要終點。
值得注意的是，有研究人員表示：眼部危象是基因治療手術(shù)后一個消失的癥狀，且永遠(yuǎn)不會復(fù)發(fā)。
在這項臨床研究中，注射病毒載體進(jìn)行定向基因治療后，患兒的臨床癥狀、運動功能和生活質(zhì)量均得到顯著改善，部分患者甚至可以控制開口說話和走路。而且，腦輸注治療的安全性良好。
未來，同樣的基因治療方法還有望用于治療其他遺傳疾病以及常見的神經(jīng)退行性疾病，如帕金森癥和阿爾茨海默癥，改變AADC缺乏癥和其它類似大腦疾病的治療方法。
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