在對(duì)抗阿爾茨海默癥（AD）的路途上，科學(xué)家們的步伐略顯沉重和緩慢?？嗟?8年，渤健/衛(wèi)材的Aduhelm在爭(zhēng)議中獲批，也未能讓科學(xué)界滿(mǎn)意。但人類(lèi)從未放棄打敗這種“失智癥”的希望。
7月14日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院（MGH）的Rudolph Tanzi和Filip Swirski聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊Nature上發(fā)表了關(guān)于AD的新研究成果，有望為神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來(lái)新的治療契機(jī)。
來(lái)源：Nature
Aβ是否是AD的優(yōu)解？
自1901年阿爾茲海默博士記錄了一個(gè)AD患者以來(lái)，研究者們一直未能揭示這類(lèi)疾病確切的發(fā)病機(jī)制。目前，大量的藥物研發(fā)是基于患者大腦中的β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)等發(fā)現(xiàn)。醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，全球針對(duì)AD開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中，靶向Aβ依然是研發(fā)熱點(diǎn)。
來(lái)源：醫(yī)藥魔方NetxPharma
AD患者大腦中的Aβ和神經(jīng)纖維纏結(jié)會(huì)引起神經(jīng)細(xì)胞死亡，這是造成認(rèn)知衰退的根本原因。神經(jīng)細(xì)胞死亡又會(huì)進(jìn)一步激活神經(jīng)炎癥。
這項(xiàng)新研究的共同通訊作者Rudolph Tanzi教授曾做過(guò)一個(gè)形象的比喻：Aβ就像火柴，能引起神經(jīng)纖維纏結(jié)這類(lèi)局部小火，滅火不及時(shí)則會(huì)引發(fā)熊熊的森林大火（神經(jīng)炎癥），導(dǎo)致患者認(rèn)知功能的衰退。
Tanzi教授提到，神經(jīng)炎癥引起的神經(jīng)細(xì)胞死亡，比Aβ和神經(jīng)纖維纏結(jié)引起的細(xì)胞死亡數(shù)量至少高出10倍。也就是說(shuō)，如果沒(méi)有神經(jīng)炎癥則不足以造成認(rèn)知功能衰退，也就是通常我們說(shuō)的癡呆癥狀。
“滅火”分子的發(fā)現(xiàn)
近年來(lái)，隨著髓樣細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體2（TREM2）等的發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域炙手可熱。2017年Nature Medicine曾發(fā)文稱(chēng)，小膠質(zhì)細(xì)胞一躍成為腦疾病領(lǐng)域的“Central Player”。
小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)的免疫細(xì)胞，是大腦忠實(shí)的管家。當(dāng)腦內(nèi)發(fā)生炎癥、感染或神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞迅速被激活并獲得吞噬功能。激活過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞胞體增大、突起變短、細(xì)胞形態(tài)呈圓形或桿狀。
小膠質(zhì)細(xì)胞在不同狀態(tài)下的形態(tài)變化（來(lái)源：Nature Reviews Neurology）
正常生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞可以清除腦內(nèi)碎片，維持神經(jīng)元的健康運(yùn)轉(zhuǎn)。在AD患者腦內(nèi)，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，產(chǎn)生炎癥分子并聚集在斑塊周?chē)?。這種小膠質(zhì)細(xì)胞可以起到保護(hù)作用，防止松散的可溶性Aβ擴(kuò)散到整個(gè)大腦。
來(lái)源：Nature
在這項(xiàng)新研究中，Tanzi教授及其合作者發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)發(fā)生神經(jīng)炎癥時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)通過(guò)釋放細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-3（IL-3）來(lái)“滅火”。IL-3不僅能遏制神經(jīng)細(xì)胞死亡激發(fā)的神經(jīng)炎癥，還是一種協(xié)同星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞功能的信號(hào)分子，“教育”小膠質(zhì)細(xì)胞不再消滅神經(jīng)元，而是專(zhuān)注于清除Aβ和神經(jīng)纖維纏結(jié)。
IL-3可以減少Aβ的積累并減緩認(rèn)知衰退（來(lái)源：Nature）
值得注意的是，當(dāng)科學(xué)家們?cè)贏D小鼠腦內(nèi)注射IL-3后，Aβ積聚減少，聚集在斑塊周?chē)男∧z質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多。同時(shí)，在4周的持續(xù)治療后，小鼠的短期記憶得到了改善。
IL-3信號(hào)通路與AD病理過(guò)程有關(guān)（來(lái)源：Nature）
小 結(jié)
面對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病這塊“難啃的骨頭”，每一小步無(wú)疑都是進(jìn)步和希望。IL-3信號(hào)分子在腦內(nèi)作用的發(fā)現(xiàn)，為AD藥物研發(fā)帶來(lái)了新的思路，是一項(xiàng)具有治療意義的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。
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