青光眼是造成視覺障礙和失明的主要原因。在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)在一種青光眼小鼠模型中，一種基因療法能保護(hù)視神經(jīng)細(xì)胞并保護(hù)視力。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對青光眼的神經(jīng)保護(hù)療法提供了一條道路。相關(guān)研究結(jié)果于2021年7月22日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Preservation of vision after CaMKII-mediated protection of retinal ganglion cells”。
青光眼是由視神經(jīng)不可逆的神經(jīng)變性導(dǎo)致的，視神經(jīng)是來自視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突束，將信號從眼睛傳到大腦以產(chǎn)生視覺。現(xiàn)有的治療方法通過降低升高的眼壓來減緩視力喪失，然而有些青光眼盡管眼壓正常，卻會發(fā)展成失明。神經(jīng)保護(hù)療法將是一次飛躍，滿足缺乏治療方案的青光眼患者的需求。
論文通訊作者、西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院眼科和神經(jīng)科學(xué)副教授Bo Chen博士說，“我們的研究首次表明，激活CaMKII通路有助于保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞免受各種傷害和多種青光眼模型的影響?！?/span>
CaMKII（calcium/calmodulin-dependent protein kinase II, 鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II）通路調(diào)節(jié)著整個身體的關(guān)鍵細(xì)胞過程和功能，包括眼睛里的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。然而，CaMKII在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞健康中的確切作用還不是很清楚。例如，依賴于不同的條件，對CaMKII活性的抑制已被證明對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有保護(hù)作用或有害作用。
Chen及其團(tuán)隊通過使用CaMKII活性的抗體標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)每當(dāng)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞暴露于毒素或視神經(jīng)因擠壓傷出現(xiàn)創(chuàng)傷時，CaMKII通路信號就會受到損害，這表明CaMKII活性和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生存之間存在關(guān)聯(lián)。
利用基因療法阻止青光眼引起的視力下降，圖片來自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.06.031。
在尋找干預(yù)的方法時，他們發(fā)現(xiàn)用基因療法激活CaMKII通路被證明對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有保護(hù)作用。在遭受毒性刺激（對這些細(xì)胞造成快速損害）之前和遭受視神經(jīng)擠壓傷（造成較慢的損害）之后，對小鼠進(jìn)行基因治療，增加了CaMKII的活性，有力地保護(hù)了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。
在經(jīng)過基因治療的小鼠中，77%的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在遭受毒性刺激（toxic insult）后12個月內(nèi)存活，而對照組小鼠只有8%。在遭受視神經(jīng)擠壓傷6個月后，77%的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活，而對照組只有7%。
同樣，通過基因治療提高CaMKII的活性被證明對基于眼壓升高或基因缺陷的青光眼模型中的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有保護(hù)作用。
根據(jù)視網(wǎng)膜電圖測量的細(xì)胞活動和視覺皮層中的活動模式，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活率的提高轉(zhuǎn)化為保留視覺功能的可能性更大。
三項基于視覺的行為測試也證實了接受基因治療的小鼠的持續(xù)視覺功能。在視覺水迷宮任務(wù)中，這些小鼠被訓(xùn)練成根據(jù)電腦顯示器上的視覺刺激游向一個水下平臺。深度感知通過一項視覺懸崖測試得到了證實，該測試基于小鼠天生傾向于走到懸崖的淺邊。終末，一項測試確定，與未經(jīng)基因治療的小鼠相比，當(dāng)顯示一種旨在模擬威脅的高空刺激時，經(jīng)過基因治療的小鼠更容易做出防御性反應(yīng)（通過躲藏、僵住或搖尾巴）。
Chen總結(jié)說，“如果我們使視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞對導(dǎo)致青光眼細(xì)胞死亡的毒性刺激有更強(qiáng)的抵抗力和耐受力，它們可能能夠存活更長時間并保持它們的功能?！?/span>
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