急性T淋巴細胞白血病，治療進展如何？
CAR-T細胞療法經(jīng)過20余年的發(fā)展，已逐漸由基礎(chǔ)走向臨床，在腫瘤的免疫治療，尤其是在血液腫瘤治療中大放異彩，顯著提升了復(fù)發(fā)難治B淋巴細胞白血病患者的緩解率及生存時間，而CAR-T細胞療法在T淋巴細胞白血病中的應(yīng)用始終未能有效推進，那么CAR-T細胞療法在T淋巴細胞白血病中的應(yīng)用如何？存在哪些問題與挑戰(zhàn)？急性T淋巴細胞白血病目前的治療現(xiàn)狀又是怎樣的，臨床有哪些突破和進展？
急性T淋巴細胞白血病目前的治療現(xiàn)狀是怎樣的，臨床有哪些突破和進展？
急性T淋巴細胞白血?。ê喎Q“T急淋”）是T系腫瘤的一個分支，主要以急性T淋巴細胞白血病和急性T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤為主體。T急淋在兒童中的發(fā)病率大概為10%~15%，在成人中大概為20%左右。近幾年T急淋的生存狀態(tài)沒有特別大的變化，兒童的治療成功率相對好一些。
針對兒童T急淋患者的多中心研究（包括國際和國內(nèi)的臨床研究）顯示，兒童T急淋的5年生存率為75%~85%，數(shù)據(jù)相對穩(wěn)定，相較于B系腫瘤較差；而成人T急淋患者的5年生存率不太樂觀，成人T急淋患者單靠化療治愈的概率只有50%左右。從MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）2016、2017年發(fā)表的文章可看出，成人T急淋的化療預(yù)后劣于兒童。
整體來說，近幾年T急淋治療的突破有兩方面，一方面是藥物使用，比如奈拉濱的使用，NCCN臨床實踐指南指出，奈拉濱對T急淋患者治療是獲益的；另一部分是抗體類藥物治療，比如CD38抗體，雖然效果有限，但也能幫助一部分患者；還有一部分是小分子靶向藥物，比如一些靶點如NOTCH突變，JAK突變可能會從蘆可替尼治療中獲益；較大的治療進展是免疫治療，目前國際臨床試驗把靶點集中在CD2、CD5、CD7三個靶點上，但僅有小規(guī)模臨床病例報道，缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)支持。
阻礙CAR-T細胞治療急性T淋巴細胞白血病的根本原因，主要是T細胞的特殊靶點問題，T細胞是人體正常免疫功能細胞，沒有與腫瘤細胞區(qū)分的靶點，且急性T淋巴細胞白血病本身就是T細胞的病變，一旦復(fù)發(fā)，進展迅速，高瘤負(fù)荷可抑制正常T細胞增殖，這些均導(dǎo)致無法采集到的足夠的健康的T細胞，這很大程度上限制了CAR-T細胞療法在T急淋中的開展。其實從2016年開始就有T系CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)出來，但都在臨床前期，并沒有突破到臨床的數(shù)據(jù)出來，原因就在于T系CAR-T在臨床應(yīng)用非常難。這是目前T急淋/淋母治療的現(xiàn)狀。
簡單介紹一下剛才提到的CD7 CAR-T Ⅰ期臨床試驗
T系CAR-T與B系CAR-T有截然的區(qū)別，主要在于臨床應(yīng)用非常困難。第一點是如何巧妙的通過臨床設(shè)計讓CAR-T在患者身上起效。第二點，一旦起效之后，后續(xù)把T細胞打掉之后，患者會不會出現(xiàn)免疫缺陷？我們知道，輸注B系CAR-T細胞之后會出現(xiàn)B細胞缺陷，因此需要輸注丙球。如果T細胞缺陷非常嚴(yán)重的話，會不會類似于艾滋病容易發(fā)生感染？針對這兩大方面，開展了Ⅰ期臨床試驗，獲得了一些初步臨床數(shù)據(jù)。
設(shè)計理念在于希望絕大多數(shù)T急淋患者能有正常的T細胞可用，較大的臨床突破在于不用太在意T急淋患者的腫瘤負(fù)荷，可以采集到合適于患者的供者正常T細胞，從而覆蓋絕大多數(shù)急性T淋巴細胞白血病患者。初步結(jié)果顯示成功率在90%以上?；颊吲R床反應(yīng)比B系CAR-T的反應(yīng)稍微劇烈，但目前還算安全。整個臨床表現(xiàn)類似于CD19 CAR-T的臨床表現(xiàn)，所以并發(fā)癥處理上是相似的。患者獲得緩解之后，如果是沒有接受過移植的患者，還是需要做移植才能得到長期治愈的可能；如果是移植的患者，目前沒有患者再去接受二次移植，沒有出現(xiàn)感染特別嚴(yán)重的情況。因為這樣的患者體內(nèi)有另外一波正常的T細胞代償增生，去幫助患者克服T細胞數(shù)量和功能缺陷。
對于特殊的T急淋患者，比如有一定的高?；蚧蛘咚柰馇址?，這類患者可以從中獲益嗎？
如果是原發(fā)耐藥的T急淋或者淋母，多少會都伴有耐藥基因，比如TP53非常常見。研究結(jié)果顯示，對于這類患者做CAR-T緩解率是沒有區(qū)別的。對高危基因突變的患者，只要患者腫瘤細胞有靶點的表達，一些復(fù)雜核型的T急淋或淋母患者CAR-T是受益的。
另外，對于髓外復(fù)發(fā)的患者或者耐藥患者，我們知道，T系腫瘤是非常容易出現(xiàn)髓外侵犯，比如腦白，眼球占位或者腎臟占位，各種地方的占位，包括縱隔的占位是非常常見的。這類患者髓外占位依然是可以被CAR-T清除的，所以他們依然是獲益的。也期待CD7 CAR-T細胞療法能廣泛應(yīng)用于急性T淋巴細胞白血病的治療，給更多患者帶來希望。
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