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  急性T淋巴細(xì)胞白血病，治療進(jìn)展如何？
  
  2021-07-30 來(lái)源：好醫(yī)友
  
  
  
  CAR-T細(xì)胞療法經(jīng)過(guò)20余年的發(fā)展，已逐漸由基礎(chǔ)走向臨床，在腫瘤的免疫治療，尤其是在血液腫瘤治療中大放異彩，顯著提升了復(fù)發(fā)難治B淋巴細(xì)胞白血病患者的緩解率及生存時(shí)間，而CAR-T細(xì)胞療法在T淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用始終未能有效推進(jìn)，那么CAR-T細(xì)胞療法在T淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用如何？存在哪些問(wèn)題與挑戰(zhàn)？急性T淋巴細(xì)胞白血病目前的治療現(xiàn)狀又是怎樣的，臨床有哪些突破和進(jìn)展？
  
  急性T淋巴細(xì)胞白血病目前的治療現(xiàn)狀是怎樣的，臨床有哪些突破和進(jìn)展？
  
  急性T淋巴細(xì)胞白血?。ê?jiǎn)稱(chēng)“T急淋”）是T系腫瘤的一個(gè)分支，主要以急性T淋巴細(xì)胞白血病和急性T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤為主體。T急淋在兒童中的發(fā)病率大概為10%~15%，在成人中大概為20%左右。近幾年T急淋的生存狀態(tài)沒(méi)有特別大的變化，兒童的治療成功率相對(duì)好一些。
  
  針對(duì)兒童T急淋患者的多中心研究（包括國(guó)際和國(guó)內(nèi)的臨床研究）顯示，兒童T急淋的5年生存率為75%~85%，數(shù)據(jù)相對(duì)穩(wěn)定，相較于B系腫瘤較差；而成人T急淋患者的5年生存率不太樂(lè)觀(guān)，成人T急淋患者單靠化療治愈的概率只有50%左右。從MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）2016、2017年發(fā)表的文章可看出，成人T急淋的化療預(yù)后劣于兒童。
  
  整體來(lái)說(shuō)，近幾年T急淋治療的突破有兩方面，一方面是藥物使用，比如奈拉濱的使用，NCCN臨床實(shí)踐指南指出，奈拉濱對(duì)T急淋患者治療是獲益的；另一部分是抗體類(lèi)藥物治療，比如CD38抗體，雖然效果有限，但也能幫助一部分患者；還有一部分是小分子靶向藥物，比如一些靶點(diǎn)如NOTCH突變，JAK突變可能會(huì)從蘆可替尼治療中獲益；較大的治療進(jìn)展是免疫治療，目前國(guó)際臨床試驗(yàn)把靶點(diǎn)集中在CD2、CD5、CD7三個(gè)靶點(diǎn)上，但僅有小規(guī)模臨床病例報(bào)道，缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)支持。
  
  阻礙CAR-T細(xì)胞治療急性T淋巴細(xì)胞白血病的根本原因，主要是T細(xì)胞的特殊靶點(diǎn)問(wèn)題，T細(xì)胞是人體正常免疫功能細(xì)胞，沒(méi)有與腫瘤細(xì)胞區(qū)分的靶點(diǎn)，且急性T淋巴細(xì)胞白血病本身就是T細(xì)胞的病變，一旦復(fù)發(fā)，進(jìn)展迅速，高瘤負(fù)荷可抑制正常T細(xì)胞增殖，這些均導(dǎo)致無(wú)法采集到的足夠的健康的T細(xì)胞，這很大程度上限制了CAR-T細(xì)胞療法在T急淋中的開(kāi)展。其實(shí)從2016年開(kāi)始就有T系CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)出來(lái)，但都在臨床前期，并沒(méi)有突破到臨床的數(shù)據(jù)出來(lái)，原因就在于T系CAR-T在臨床應(yīng)用非常難。這是目前T急淋/淋母治療的現(xiàn)狀。
  
  簡(jiǎn)單介紹一下剛才提到的CD7 CAR-T Ⅰ期臨床試驗(yàn)
  
  T系CAR-T與B系CAR-T有截然的區(qū)別，主要在于臨床應(yīng)用非常困難。第一點(diǎn)是如何巧妙的通過(guò)臨床設(shè)計(jì)讓CAR-T在患者身上起效。第二點(diǎn)，一旦起效之后，后續(xù)把T細(xì)胞打掉之后，患者會(huì)不會(huì)出現(xiàn)免疫缺陷？我們知道，輸注B系CAR-T細(xì)胞之后會(huì)出現(xiàn)B細(xì)胞缺陷，因此需要輸注丙球。如果T細(xì)胞缺陷非常嚴(yán)重的話(huà)，會(huì)不會(huì)類(lèi)似于艾滋病容易發(fā)生感染？針對(duì)這兩大方面，開(kāi)展了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，獲得了一些初步臨床數(shù)據(jù)。
  
  設(shè)計(jì)理念在于希望絕大多數(shù)T急淋患者能有正常的T細(xì)胞可用，較大的臨床突破在于不用太在意T急淋患者的腫瘤負(fù)荷，可以采集到合適于患者的供者正常T細(xì)胞，從而覆蓋絕大多數(shù)急性T淋巴細(xì)胞白血病患者。初步結(jié)果顯示成功率在90%以上?；颊吲R床反應(yīng)比B系CAR-T的反應(yīng)稍微劇烈，但目前還算安全。整個(gè)臨床表現(xiàn)類(lèi)似于CD19 CAR-T的臨床表現(xiàn)，所以并發(fā)癥處理上是相似的?；颊攉@得緩解之后，如果是沒(méi)有接受過(guò)移植的患者，還是需要做移植才能得到長(zhǎng)期治愈的可能；如果是移植的患者，目前沒(méi)有患者再去接受二次移植，沒(méi)有出現(xiàn)感染特別嚴(yán)重的情況。因?yàn)檫@樣的患者體內(nèi)有另外一波正常的T細(xì)胞代償增生，去幫助患者克服T細(xì)胞數(shù)量和功能缺陷。
  
  對(duì)于特殊的T急淋患者，比如有一定的高?；蚧蛘咚柰馇址?，這類(lèi)患者可以從中獲益嗎？
  
  如果是原發(fā)耐藥的T急淋或者淋母，多少會(huì)都伴有耐藥基因，比如TP53非常常見(jiàn)。研究結(jié)果顯示，對(duì)于這類(lèi)患者做CAR-T緩解率是沒(méi)有區(qū)別的。對(duì)高?；蛲蛔兊幕颊撸灰颊吣[瘤細(xì)胞有靶點(diǎn)的表達(dá)，一些復(fù)雜核型的T急淋或淋母患者CAR-T是受益的。
  
  另外，對(duì)于髓外復(fù)發(fā)的患者或者耐藥患者，我們知道，T系腫瘤是非常容易出現(xiàn)髓外侵犯，比如腦白，眼球占位或者腎臟占位，各種地方的占位，包括縱隔的占位是非常常見(jiàn)的。這類(lèi)患者髓外占位依然是可以被CAR-T清除的，所以他們依然是獲益的。也期待CD7 CAR-T細(xì)胞療法能廣泛應(yīng)用于急性T淋巴細(xì)胞白血病的治療，給更多患者帶來(lái)希望。
  
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