日前，Syntrix Pharmaceuticals公司宣布，由紐約大學(xué)（New York University）研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)，CXCR2激活可能是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對(duì)抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路的療法產(chǎn)生耐藥性的一個(gè)普遍機(jī)制，這不但可能解釋為什么很多肺癌患者對(duì)這些療法沒有應(yīng)答，而且有望帶來治療這些患者的新組合療法。這一研究發(fā)表在Cancer Discovery上。
肺癌是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因，每年導(dǎo)致超過180萬人死亡。NSCLC約占每年新確診肺癌的84%。今年，安進(jìn)公司的KRAS抑制劑獲得FDA的批準(zhǔn)，治療攜帶KRASG12C突變的NSCLC患者，然而臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示，仍然有很大一部分患者對(duì)它沒有應(yīng)答，或產(chǎn)生獲得性耐藥性。在這項(xiàng)研究中，使用細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制SHP2，KRAS，EGFR或MEK會(huì)導(dǎo)致CXCR2信號(hào)通路的激活，從而吸引粒細(xì)胞髓源性抑制細(xì)胞（gMDSCs）遷移到腫瘤中。這些gMDSCs會(huì)干擾T細(xì)胞的抗腫瘤作用。研究人員在接受KRAS G12C特異性抑制劑adagrasib治療的患者中也發(fā)現(xiàn)CXCR2和gMDSCs的相同作用。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在一種侵入性很強(qiáng)的小鼠模型中，使用名為SX-682的口服小分子CXCR1/2別構(gòu)抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)用，能夠顯著清除gMDSCs的溶瘤浸潤(rùn)，促進(jìn)具有強(qiáng)抗癌活性的CD8陽性效應(yīng)T細(xì)胞的生成。與SHP2抑制劑單藥治療相比，組合療法在兩周之后顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。接受組合療法治療的動(dòng)物的中位生存期為38天，SHP2抑制劑單藥組為27天，SX-682單藥組為21.5天，未接受治療組為18天。這一研究支持在NSCLC患者中，檢驗(yàn)RAS/ERK信號(hào)通路抑制劑與CXCR1/2抑制劑聯(lián)用的效果。
SX-682與SHP2抑制劑聯(lián)用顯著提高小鼠的生存期（圖片來源：參考資料[2]）
“這些發(fā)現(xiàn)對(duì)很多通過抑制RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路治療NSCLC的療法具有重要臨床意義，包括靶向EGFR的osimertinib，以及靶向KRAS突變體的sotorasib和adagrasib?！边@一研究的作者之一，Syntrix公司總裁John A. Zebala博士說。
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