膀胱癌免疫療法獲批的藥物
膀胱癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，約90%的患者為尿路上皮癌（urothelialcarcinoma , UC）。在過去幾十年里，轉移性尿路上皮癌(mUC)的一線治療為基于順鉑的聯(lián)合方案。然而，盡管在治療初期有效，幾乎所有患者都會發(fā)生進展并死于膀胱癌。
免疫檢查點抑制劑（ICI）已被應用于多種實體腫瘤的治療。已有研究報道，膀胱癌中高表達的程序性死亡配體1(PD-L1)與晚期和侵襲性腫瘤患者的不良預后息息相關。此外，免疫組化測定的結果顯示PD-L1表達與BCG灌注治療耐藥也具有一定的相關性。ICI在CD8免疫細胞高度浸潤和高突變負荷（TMB）的腫瘤中均展現(xiàn)出較好的療效，其機制與T細胞介導的抗腫瘤免疫反應增強有關。
本文梳理了ICI治療轉移性膀胱癌的相關臨床研究結果，并介紹ICI應用于膀胱癌新輔助或輔助治療、以及免疫聯(lián)合治療的潛在價值。
1、獲批用于轉移性膀胱癌的免疫檢查點抑制劑
1. Atezolizumab
Atezolizumab是一種去除FcR的人源化抗PD-L1 IgG1抗體。基于IMvigor 210研究的結果，F(xiàn)DA批準Atezolizumab用于UC的治療。該研究的隊列2納入了在鉑類化療期間或之后、或新輔助/輔助治療12個月內出現(xiàn)疾病進展的患者。在Ventana平臺使用SP142單克隆抗體評估免疫細胞的PD-L1表達情況，cut-off值為5％。
研究結果顯示，總體客觀緩解率（ORR）為14.8％。PD-L1高表達和低表達患者的ORR分別為26%和9.5%。經(jīng)Atezolizumab二線治療的患者中位OS為7.9 個月，中位隨訪時間為11.7個月，45例疾病緩解的患者中有38例達到持續(xù)緩解(84%)，表明Atezolizumab至少可以延長一部分患者的治療獲益。
隊列1納入不適合順鉑治療的患者，使用Atezolizumab一線治療，給藥方案與隊列2相同。總體患者的ORR為23％，中位OS 15.9個月，其中21％的患者接受了1年以上的治療。與隊列2相反，隊列1中患者的ORR和OS似乎與PD-L1狀態(tài)無關（ORR：PD-L1高表達28％, 低表達21％；OS:PD-L1高表達12.3個月 , 低表達19.1個月）。在這兩個隊列中，常見的不良事件為腹瀉，疲乏和/或瘙癢，與PD-L1抑制劑相關一些罕見的自身免疫現(xiàn)象包括肺炎，轉氨酶升高和甲狀腺功能減退。
2. Pembrolizumab
Pembrolizumab是一種抗PD1人源化IgG4抗體，可與PD-1結合并阻斷PD-1和PD-L1、PD-L2的結合。Pembrolizumab之所以獲得FDA批準，是源于一項名為Keynote-045的開放標簽III期試驗，該研究納入542例含鉑治療復發(fā)或進展的患者。這項研究中，Pembrolizumab組和化療組患者的中位OS分別為10.3個月和7.4個月（p = 0.002）。
與其他PD-1抑制劑III期研究的結果類似，Pembrolizumab與化療相比并未顯著延長PFS，但Pembrolizumab治療組的ORR高于化療組（21.1％vs.11.4％，p = 0.001）。該研究使用22C3單克隆抗體（Dako檢測）和聯(lián)合比例分數(shù)（CPS）評估了腫瘤和免疫細胞上的PD-L1表達情況。
結果顯示，Pembrolizumab治療組PD-L1高CPS患者（CPS>10）的中位OS為8.0個月，而化療組為5.2個月。PD-L1低表達與PD-L1高表達亞組的ORR相當。免疫治療組3級或4級不良事件的發(fā)生率（15％）低于化療組（49.4％）。瘙癢，疲勞，惡心或腹瀉是報道較多的不良事件。此外，基于Keynote-052 II期研究的早期數(shù)據(jù)，Pembrolizumab也被批準用于不適合順鉑治療的mUC患者的一線治療。
3. Durvalumab
Durvalumab是一種去除FcR的全人源化IgG1單克隆抗體，基于一項單臂1/2期試驗結果，Durvalumab于2017年5月獲批。該試驗納入了新輔助化療一年內復發(fā)的患者?？傮w客觀緩解率為31.0％，PD-L1陽性患者ORR為46.4％，而PD-L1陰性患者ORR為22％。這項研究使用免疫組化Ventana SP263檢測PD-L1狀態(tài)，F(xiàn)DA也批準了VentanaSP263作為使用Durvalumab的伴隨診斷。
該測定方法使用一種復合生物標記物和25％的cut-off值鑒定患者是否適用于Durvalumab治療。若患者的腫瘤細胞或免疫細胞的免疫組織化學染色≥25％，則被認為是PD-L1陽性；反之，若小于≤25％，則為陰性。
針對191例接受Durvalumab治療的患者的近期隨訪結果顯示，隨著TC或IC值范圍從低/陰性（≤25％）到PD-L1高表達（≥25％），患者的ORR從 17.8％上升至27.6%
4. Nivolumab
Nivolumab是一種全人源化的IgG4抗PD1抗體，基于Checkmate275研究的結果于2017年被批準用于鉑耐藥mUC的二線治療。這項II期研究納入了270名mUC患者接受Nivolumab治療。通過28-8抗體(Dako PD-L1 IHC kit, Dako North America, Carpinteria, CA,USA) 染色腫瘤細胞以評估PD-L1表達情況。Nivolumab治療組的ORR約為20%，而化療歷史對照僅為10%。
腫瘤細胞PD-L1的表達與Nivolumab治療的緩解無顯著相關性(腫瘤細胞PD-L1表達>5%、>1%和＜1%的ORR值分別為28.4%、23.8%和16.1%)。然而，與腫瘤細胞PD-L1表達≤1%的患者相比，PD-L1陽性患者的中位OS更長(11.30個月 vs. 5.95個月)。
18%的患者發(fā)生了3級或4級的不良反應，其中腹瀉發(fā)生率較高。3例患者發(fā)生治療相關的死亡：急性呼吸衰竭、肺炎和心臟損害各1例。
5. Avelumab
JAVELIN1b期單臂研究探索了Avelumab治療鉑難治性轉移性膀胱癌的作用。Avelumab是一種IgG1型抗PD-L1抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1之間的結合，但不能阻斷PD-1與PD-L2的結合。JAVELIN研究初報告的中位OS為13.7個月，ORR為18.2%。不幸的是，所有參與試驗的44名患者都發(fā)生了不良事件，包括20%的患者出現(xiàn)輸注反應。
這項研究使用73-10單克隆抗體在DAKO平臺進行免疫組化檢測，陽性的cut-off 值為5% (Dako North America, Carpenteria, CA, USA) )。與PD-L1低表達的腫瘤患者相比，PD-L1高表達組在治療12周后顯示出延長生存 (主要終點)的趨勢(ORR分別為53.8%和9.0%)。FDA批準了Avelumab用于鉑類治療后進展的局晚期或轉移性尿路上皮癌的二線治療。發(fā)生率超過10%的不良事件包括輸液反應(22.8%)和疲勞(12.0%)。值得一提的是，11.6%的患者發(fā)生了自身免疫不良事件，一例因治療相關的肺炎而死亡。
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