阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease, AD），俗稱(chēng)老年癡呆癥，其病理特征為認(rèn)知功能衰退、記憶損傷，是一種神經(jīng)退化性疾病。僅在中國(guó)，估計(jì)就有超過(guò)50萬(wàn)名患有遺傳性AD的患者，即家族性阿爾茨海默癥(Familial Alzheimer's Disease, FAD)，這是一種與家族史高度相關(guān)的先天性AD。盡管 FAD 有明確的遺傳原因，并且可以在認(rèn)知問(wèn)題出現(xiàn)之前就被診斷出來(lái)，但目前對(duì)其還沒(méi)有有效的治療方法。
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家族性阿爾茨海默癥（FAD）
家族性阿爾茨海默癥（FAD）的病癥是由淀粉樣β前體蛋白 (amyloid-beta precursor protein, APP) 的基因編碼，以及早老素1和早老素2（presenilin 1 and presenilin 2）的基因編碼的三者基因顯性突變引起的，其病理特征是多個(gè)腦區(qū)中存在細(xì)胞外淀粉樣斑塊（extracellular amyloid plaques）和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（intracellular neurofibrillary tangles）。
由香港科技大學(xué) (Hong Kong University of Science and Technology, HKUST) 葉玉如教授帶領(lǐng)的國(guó)際化研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了一種使用全腦基因組編輯技術(shù)的新策略，其可以減少轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默癥小鼠模型的病癥。這項(xiàng)先進(jìn)的技術(shù)具有巨大的潛力，可以轉(zhuǎn)化為一種新的長(zhǎng)效治療AD患者的方法。
一勞永逸的基因組編輯
使用基因組編輯技術(shù)為策略來(lái)治療遺傳突變引起的疾病（如FAD）是具有巨大潛力的。對(duì)于在癥狀出現(xiàn)之前，糾正那個(gè)引發(fā)疾病的基因突變，它尤其有用。因此，它被認(rèn)為是一個(gè)“一勞永逸”的治療方法，因?yàn)樗男Ч梢猿掷m(xù)一生。
障礙
然而，一些障礙阻礙了它的臨床開(kāi)發(fā)和應(yīng)用——顯著的一點(diǎn)就是其缺乏有效、高效和非侵入性的方法來(lái)將基因組編輯劑輸送到大腦中。此外，現(xiàn)有的基因組編輯技術(shù)還無(wú)法針對(duì)全腦產(chǎn)生有益的結(jié)果。
研究突破
淀粉樣蛋白水平（綠色虛線包圍區(qū)域中的白色陰影） - 是認(rèn)為導(dǎo)致阿爾茲海默癥（AD）里神經(jīng)退化的蛋白質(zhì)，在AD小鼠（左圖）大腦中很高，但在整個(gè)大腦中進(jìn)行過(guò)基因組編輯治療后的小鼠（右圖）大腦中有明顯降低。
來(lái)源：香港科技大學(xué)
單次靜脈注射
而近期，香港科技大學(xué)研究與發(fā)展（Research and Development at HKUST）副校長(zhǎng)、中科院院士葉玉如教授的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出的新的基因組編輯系統(tǒng)不僅可以跨越血腦屏障（blood-brain barrier），還可以為整個(gè)全腦提供優(yōu)化的基因組編輯工具。該策略通過(guò)使用新設(shè)計(jì)的基因組編輯運(yùn)輸載體，實(shí)現(xiàn)了通過(guò)單次非侵入性靜脈注射即可高效地對(duì)全腦實(shí)行基因組編輯。這有效地破壞了AD小鼠模型中由FAD引起的突變，并改善了整個(gè)大腦的AD病癥，為該疾病的新型治療方法的發(fā)展鋪平了道路。
持久影響
同時(shí)，研究小組在小鼠模型中還發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白（驅(qū)動(dòng)AD神經(jīng)退化的蛋白質(zhì)）在治療后6個(gè)月內(nèi)維持低水平（約占小鼠正常壽命的1/3），這表明單次的基因組編輯策略具有持久的影響。更重要的是，到目前為止，在小鼠中還沒(méi)有檢測(cè)到副作用。
“作為有效的全腦基因組編輯以緩解整個(gè)大腦的阿爾茨海默癥病癥的首次示范，這確實(shí)是一個(gè)令人興奮的發(fā)展，”同時(shí)也是香港科技大學(xué)晨興生命科學(xué)的教授和分子神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任的葉教授說(shuō)（Morningside Professor of Life Science and Director of the State Key Laboratory of Molecular Neuroscience at HKUST）：“我們的工作對(duì)使用基因組編輯治療遺傳性腦疾病是一個(gè)重要里程碑，并有助于針對(duì)遺傳性神經(jīng)退化性疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究發(fā)展?！?/span>
合作和發(fā)表
這項(xiàng)研究是來(lái)自多個(gè)大學(xué)的科學(xué)家的合作成果；包括香港科技大學(xué)（HKUST），加州理工學(xué)院（California Institute of Technology）；以及中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（Shenzhen Institutes of Advanced Technology, Chinese Academy of Sciences）。
近期，該研究團(tuán)隊(duì)將他們的研究成果發(fā)表在了《Nature Biomedical Engineering》期刊上，研究論文名為“Brain-wide Cas9-mediated cleavage of a gene causing familial Alzheimer’s disease alleviates amyloid-related pathologies in mice”。
論文官網(wǎng)截圖
具體成果及方法
該研究團(tuán)隊(duì)展示了，在攜帶人類(lèi)APP瑞典突變（human APP Swedish mutation）的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，在全腦范圍內(nèi)選擇性破壞突變的APP等位基因（mutated APP allele）可在單次海馬內(nèi)施用編碼Cas9和靶向突變的單向?qū)NA的腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus that encodes both Cas9 and a single-guide RNA that targets the mutation），緩解了淀粉樣蛋白 β（amyloid-beta）相關(guān)病癥至少六個(gè)月。
該研究團(tuán)隊(duì)還展示了，當(dāng)CRISPR-Cas9構(gòu)建體通過(guò)一種可以穿過(guò)血腦屏障（blood–brain barrier）的改良的腺相關(guān)病毒（a modified adeno-associated virus）靜脈傳遞時(shí)，淀粉樣蛋白β（amyloid-beta）的沉積以及小膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)突營(yíng)養(yǎng)不良和認(rèn)知能力受損都可以得到改善。全腦改良疾病基因組編輯（brain-wide disease-modifying genome editing）可能是可以代表治療家族性阿爾茨海默癥（FAD）和其他影響多腦區(qū)域的單基因疾病的一個(gè)可行策略。
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